急性血液稀释对全身重要脏器系统影响的研究进展

丁 明，王丙琼，张 涛

“急性血液稀释”技术系1946年发现的一种自身输血方法。围术期血液稀释技术主要是指针对某些预计术中出血较多的手术，术前利用晶体液和胶体液将血液稀释到机体可以耐受的程度，在同样的出血情况下，红细胞丢失较少，从而达到减少临床用血，降低输血风险的目的。目前临床应用最多的有急性等容量血液稀释技术 （acute normovolaemic haemodilution，ANH）和急性高容量血液稀释技术（acute hypervolaemic haemodilution，AHH）。

ANH是先采血再补充等容量液体，当患者需要时再将采得的自体血回输，可避免或减少输入异体血。AHH是指针对预计围术期出血量少于1000 ml的患者，手术前通过静脉补充大量液体，增加血容量的同时使血液稀释，以减少出血时红细胞丢失的方法。是一种简便、实用、费用低廉的血液保护方法，在节约临床用血方面发挥积极作用。迄今有关血液稀释的研究主要集中于不同程度血液稀释对机体血流动力学、组织氧代谢、凝血功能及心、脑等方面的影响。

1 急性血液稀释对脑的影响

脑血流量（cerebral blood flow，CBF）占心排血量的15%～20%。正常情况下，脑血流相对稳定，这种调节机制主要通过脑血管阻力变化来完成，称为脑血管的自动调节机制。这种机制对稳定脑的的血液供给和维持脑功能至关重要。大脑能量的供应主要来源于氧和葡萄糖，其中大部分的能量消耗用于维持电生理功能，其余用于细胞内环境稳定。脑循环可以根据不同细胞代谢情况将血液精确地分布到局部脑组织，以适应神经元的代谢需要。这种脑代谢与脑血流的关系称为脑代谢与脑血流的耦联。脑组织几乎无葡萄糖和氧的贮备，短暂的CBF供应减少或停止，都会造成氧和葡萄糖缺乏，能量耗竭，继而引起脑功能紊乱和脑组织损伤，并由此引发CBF恢复后一系列生化反应，导致神经元、神经胶质细胞和血管的损伤。

理论上，血液稀释必然导致血红蛋白（hemoglobin，Hb）水平下降，而Hb是氧的主要载体，血液稀释在减少红细胞比容（Hct）的同时，势必减少动脉血氧含量（arterial oxygen content，CaO2），从而导致脑氧供（oxygen delivery，DO2）下降。临床研究表明，DO2随着稀释程度呈线性变化，DO2先随着稀释程度的加深而逐渐上升，至Hct为30%左右达到峰值，此后DO2逐渐下降，只要Hct不低于20%，DO2并没有明显变化[1]。急性血液稀释可以引起CBF的增加，但在不同状态的脑组织，引起CBF增加的机制不同。

首先，急性血液稀释引起正常脑组织血流增加的机制之一是血氧水平降低所致的动脉扩张。它引起的CaO2降低即可触发脑血流自动调节机制，使脑血管阻力（cerebral vascular resistance，CVR）下降。 Tu 等[2]对 13 例 Hct在 0．40～0．45的健康志愿者用低分子右旋糖苷进行血液稀释，目标Hct值为 0．31～0．33， 结果血液稀释 3 h 后， 平均 CVR 由（32．1±4．1）%降至（25．3±4．0）%，提示脑动脉扩张是稀释后氧运输能力下降的代偿机制之一。与此同时，血液稀释后血粘度降低，血流阻力降低，后负荷降低，静脉回流增加,心排血量和脑血流量均有所增加，由于存在脑血流的自身调节作用，因心排量增加导致的CBF增幅有限。其次，在脑缺血情况下，由组织缺氧所致的代偿性血管调节机制受到损伤，血液流变学特性就成为控制CBF的主要因素[3]。其他条件不变时，缺血组织血流量与血粘度成反比，血粘度下降可引起血流量增加。而Hct是影响血粘度的主要因素，因此它可以通过降低血粘度来增加缺血脑组织的CBF。梅弘勋等[4]进行的研究证实：中度ANH可增加大鼠局部脑缺血模型的缺血周边区的rCBF，缩小脑梗塞面积，在脑缺血情况下具有脑保护作用。由此可见，血液稀释后，通过动脉扩张和血粘度下降这两种血流代偿调节，脑血流的灌注明显增加，且在一定范围内随着Hct的降低CBF增加。CBF增加在一定程度上代偿了Hct下降所致的携氧不足。

当血液稀释引起的CBF增加能代偿Hct下降引起的携氧不足时，DO2并不下降甚至可以升高，但随着稀释程度的加深，CBF增加不足以代偿Hct下降引起DO2下降时，血液稀释可以通过其特有的代偿机制保持对脑氧耗（oxygen consumption，VO2）的稳定。首先，它引起微循环血流再分布。较深程度的血液稀释必然引起DO2的下降，其引起的微循环血流再分布就成为保证脑组织VO2稳定的代偿机制之一。首先是小动脉及毛细血管平均压力升高而毛细血管后静脉压力不变，动静脉压差增大及血流量增加，从而使微循环血流分布更均匀；同时灌注的毛细血管总数增加，血液与组织细胞间氧和代谢产物的交换距离缩短，使原先经过毛细血管未被利用的剩余氧被迅速获取。通过这种血流再分布，组织摄氧量（oxygen uptake）大为提高[5]。其次，血液稀释引起组织摄氧率（oxygen extraction ratio）增加。此代偿机制与稀释后引起的氧离曲线右移有关。以往经验表明，如果Hct低于20%，1，3-二磷酸甘油酸 （1，3-DPG）转化为2，3二磷酸甘油酸（2，3-DPG）增快，氧离曲线右移，Hb氧亲和力降低。血液在组织水平的氧释放增加，这在分子水平维持了氧供与氧耗的平衡。就整体而言，通过这种代偿机制，即使DO2变化的范围很大，如Hct达到20%也能保证氧耗的平衡。只有极度血液稀释Hct值很低时，才会使氧耗减低，乳酸值增加，这提示器官氧代谢不足。此时需要通过吸纯氧以增加组织溶解氧来代偿[6]。这种情况下，物理溶解氧成为主要的氧源。综上，即使DO2处于较低水平时组织VO2仍可维持在一个较稳定的水平。但是，过度的血液稀释会导致CaO2极度降低，当血流增加、微循环血流再分布、Hb氧亲和力降低及组织摄氧量增加均不足以代偿这种变化时，将难免发生组织脏器的缺氧损伤。

究竟不会发生脑缺氧的血液稀释极限是多少？来自临床和基础的研究证据均表明：人体能够耐受的Hct低限值接近18%～20%。进一步的血液稀释可能会使脑组织受损并伴有不同程度的脏器损害。随着血液稀释程度的加深，DO2呈进行性下降。但由于上述保护机制，VO2在一定范围内可以保持正常，从而保证脑的代谢。但当DO2下降到一定程度，保护机制也不足以代偿，这时VO2就会随着DO2的降低而下降，这时的Hb浓度称为临界Hb水平。如此看来，从理论上看，当血液稀释程度接近临界Hb水平时，对脑的保护作用最理想。

脑是代谢率高而能量储备少的器官，只要血液稀释到临界水平以下，就能引起脑氧代谢的紊乱但是由于脏器的代谢率、氧供、氧耗均有所不同[7，8]。因此对每个器官而言，能耐受的ANH程度也不尽相同。故长期以来，适应脑组织氧代谢的ANH低限值一直未定。究竟Hct为20%的血液稀释程度对脑组织是否安全，脑组织还能否接受更深程度的血液稀释还有待进一步的研究来揭示。

近年来随着对ANH中脑氧代谢影响机制的了解，ANH也扩大了其应用范围，逐渐在脑梗塞、脑水肿等缺氧性脑病的治疗中发挥着重要作用。随着临床经验的积累和研究的深入，可望在ANH对脑氧代谢影响的研究会有更多、更深入的发现以指导临床实践。

2 急性血液稀释对心脏的影响

血液稀释后，Hct降低，为了维持机体的氧供，心脏的收缩和舒张功能会随着ANH程度的增加而逐渐代偿性地增加。同时，血液粘度降低，从而外周血管阻力（SVR）降低，后负荷减轻，静脉回流增加，心排血量（CO）增加。由于Hct降低，即血液中输送氧气的红细胞浓度下降，动脉血氧含量自然就下降。为了维持供氧，机体表现为代偿性的心脏指数（CI）、每博输出指数（SVI）、收缩速率（dp/dt）增加。 可见，急性血液稀释会引起心肌收缩和舒张功能以及CO和CI代偿性增加。究竟在何种程度的血液稀释下心脏的此种代偿将达到极限，仍然无确切报道。但在冠心病患者，是否也能通过此机制来代偿血液稀释带来的影响？Licker等[9]对50例接受β受体阻滞剂治疗，准备行冠脉搭桥手术的患者进行术前ANH，将Hct降低到28%，结果发现ANH使得中心静脉压（CVP）和左室舒张末期容积增大，从而CO增加；左室收缩末期张力以及对前负荷的调节能力没有受到影响，而且其中15例舒张期左室充盈异常的患者有11例舒张功能得到了改善。所有患者均未出现心肌缺血的现象，从而证实冠心病患者只要行适度的ANH，心脏收缩和舒张功能不但不会受到破坏，反而能得到一定的改善。由此可见，在冠心病患者术前进行适度的急性等容血液稀释，血流动力学稳定，可增加组织血流灌注，保证氧供，提高机体对失血的耐受程度，减少异体输血，是一种安全有效的血液保护措施，而且适度急性等容血液稀释在冠心病患者的围术期尚具有心脏保护作用。可能的机制是，急性血液稀释后有利于冠脉侧支循环的开放，使得非缺血区、边缘区甚至缺血区心肌的血流量增加，有利于带走蓄积在心肌组织 的自由基、白细胞、儿茶酚胺、MDA及其有害代谢产物，减轻自由基介导的脂质过氧化反应[10]。同时，ANH能迅速降低血液粘度，改善机体的血流状态，增加缺血心肌的血流量和供氧量，有利于受损心肌的恢复，对心肌起到保护作用。按照此理论，ANH可以安全的用于心肌梗塞和冠心病的患者，但也有研究提示当Hct低于l0%时，左心室内外层血流比显著降低，左心室心肌内层缺血，有可能导致CO增加发生困难。所以对冠心病患者和老年患者施行急性血液稀释时必须慎重。至于安全的稀释程度是多少，至今未见报道。

总之，适度的血液稀释可以提高心脏的排血量和收缩舒张功能，而且能明显减轻心肌缺血再灌注损伤，对心肌有较好的保护作用。只要心脏的代偿能力完备，血液稀释对组织的灌注和氧合就不会产生不利影响。但安全的稀释程度以及心脏的一些代偿机制仍未阐明，有待今后的深入研究。

3 急性血液稀释对凝血系统的影响

人体的凝血系统包括凝血与抗凝两大部分，它们相互制约，对立而统一，处于动态平衡。任何一部分的削弱或增强都会打破这一平衡，导致机体进入凝血障碍或者血液高凝、血栓形成的状态。急性血液稀释对凝血功能的影响主要与采用的稀释液及稀释程度有关[11，12]。仇健华等[13]进行的有关研究中发现在临床认为安全的稀释范围内（30 ml/kg），无论采用胶体液还是晶体液，都不至产生明显的出血倾向，但应用的贺斯 （6%羟乙基淀粉注射液200/0．5）还是表现出明显延长PT和APTT的作用。羟乙基淀粉使APTT延长的原因源自于VIII/von WiIIebrand（vWg）复合物的异常。羟乙基淀粉用量越大、相对分子质量越高、羟乙基取代级越高的情况下，VIII/vWF复合物浓度降低就越明显[14]，主要的原因是羟乙基淀粉分子在体内与VIII/vWF复合物结合并促进了后者的清除过程。故选用相对低分子量、低取代级的羟乙基淀粉溶液应能更有效地减轻这方面的不良反应。而临床上常用的琥珀酰明胶曾被认为对凝血功能无明显影响，但是大剂量应用同样能影响凝血系统，与羟乙基淀粉不同，琥珀酰明胶主要体现在降低纤维蛋白原浓度、干扰纤维蛋白单体的聚合，而对内源性凝血因子水平的影响较小[15]。AHH同样会导致凝血活性增强，无论在动物和人体实验，或者离体和在体实验中都发现血液稀释可能引起高凝状态[16，17]，此现象在大量使用晶体液扩容时尤为明显，其机制尚不清楚。有人提出假设，认为可能是血液稀释破坏了抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）灭活凝血酶与凝血酶生成之间的动态平衡。ATⅢ的血浆浓度与其灭活凝血酶的速度成正相关，在血液稀释后随着ATⅢ的血浆浓度的降低，ATⅢ功能活性液同时降低。使促凝血-抗凝血系统原有的动态平衡发生偏移，相对地，也就降低了触发凝血瀑布的“阂值”，“易化”了凝血的启动[18]。同时大量输注晶体液使机体的电解质成分改变，可能干扰了抗凝系统的主要组分AT-III，造成凝血系统与抗凝系统的不平衡。但是对于何种电解质成分的改变会干扰凝血状态及其具体机制尚待研究中[13]。

总之，机体内凝血-抗凝血系统间复杂的相互作用及动态平衡，直接影响体内的凝血状态，而血液稀释对促凝和抗凝两方面都有影响，影响的性质，程度随不同的个体，不同的液体种类，不同的稀释程度而各不相同，而在临床表现上比较复杂。

4 急性血液稀释对肾脏的影响

血液稀释可抑制抗利尿激素和醛固酮分泌，使肾脏重吸收作用减低，肾血流改善，尿量增加，便于代谢产物排出和改善酸碱平衡。同时，血液稀释后血液粘稠度降低，血流阻力减少，心排出量增加，可使肾灌注增加。因此，血液稀释时肾小球滤过率增加[19]。贺永进等的研究认为，在正常血压范围内，肾血流量不随血压的变化而变化，但是肾缺血后，大量代谢产物堆积，使肾血管持续扩张，失去了调节能力。在再灌注初期，肾血流会高于正常，把有毒性的代谢产物带走，使损伤的血管逐渐恢复功能。血液稀释后，急性高容量血液稀释能增加缺血再灌注损伤肾的血流量，明显改善肾的血液动力学和血液流变学。毒性代谢产物可能产生较少、微循环受损较轻且改善较快，血管功能的恢复也较快。故血液稀释可以减轻肾脏的缺血再灌注损伤，有助于肾功能较快的恢复。陈绍洋等[20]的研究也提示：AHH后肾皮质血流量增加，髓质渗透压梯度下降，肾小管重吸收减少，使尿量增加，大量尿液的冲洗作用使积聚于肾小管内起毒素作用和可能形成管型的物质冲洗掉，从而保持了肾小管的完整性和肾功能良好。

5 急性血液稀释对免疫系统的影响

免疫使机体对非己物质的识别并将其排除，从而保持正常生理平衡的重要生理功能之一。人体的免疫系统主要有防御感染、自身稳定和免疫监视等功能，故对患者疾病的恢复有着极其重要的作用。血液稀释对机体免疫功能的影响如何，近年来也有大量的文献报道。首先，血液稀释具有抗炎作用。器官血流量增加、降低血液粘度的作用可明显改善微循环的淤滞状态，带走蓄积在组织内的自由基和嵌塞在缺血局部毛细血管内聚集的白细胞、儿茶酚胺及其他代谢产物，使血管内皮细胞的微环境得以改善，这成为血液稀释抗炎的一个重要方面。其次，血液稀释使血粘度降低，血流加快。血管壁切应力改变，激活离子通道，导致NO产生增多，血管舒张，外周阻力降低，改善脑灌注；同时，NO也可直接作用于还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶，抑制该酶产生氧自由基，并且NO可拮抗激活的白细胞产生的氧自由基，这也在一定程度上减少了组织损伤。彭云水等[21]探讨了术前急性高容量血液稀释对肿瘤患者围手术期免疫功能的影响，认为可以改善肿瘤患者T淋巴细胞的免疫功能，对术后的免疫功能无影响。周益铎等[22]进行的研究则认为等容性血液稀释和高容性血液稀释联合控制性降压对免疫功能都有影响，但等容性抑制更明显。因此，AHH究竟对免疫系统有无明显影响、是促进还是抑制，目前尚无定论。

6 急性血液稀释对肺脏的影响

急性血液稀释，无论ANH还是AHH都有不同程度的血容量增加。因此关于血液稀释与肺血管外间质水分（EVLW）产生的研究较多。根据Starling定律肺间质水的生成Qf=Kf（肺毛细血管静水压-肺间质静水压）-crf（血浆胶体渗透压-肺间质胶体渗透压）。从公式看，稀释后，肺毛细血管静水压增大，血浆胶体渗透压减小，采用晶体液作为稀释液时血浆胶体渗透压的下降较胶体稀释液为明显。EVLW会明显增多。李迅等[23]进行了有关等容量血液稀释时不同稀释液对肺水的影响，提示患者在麻醉后、血液稀释前后和血液回输前后与基础值相比EVLW均无显著变化，也就是说：无论稀释液采用何种液体，稀释前后肺水并无显著增加。但胶体渗透压晶体稀释液较胶体渗透液下降明显。这明显与公式不符，究其原因考虑可能是肺水的形成不但与肺毛细血管-间质的压力差有一定的关系，同时正常的肺组织有良好的肺水清除能力以维护肺水的稳态，这种清除能力可能来自于肺组织中强大的淋巴回流，近期有报道肺泡Ⅱ型上皮细胞在肺水的清除中也起着重要的作用。另一种推断是机体容量负荷增加时，先有肺外组织间隙的水分增加，从而减轻了肺组织的容量负荷，其具体制尚不明确。一定程度的血液稀释不会引起肺水的增加，这是因为肺强大的代偿功能，但如果患者本身处于代偿的边缘如老年、严重贫血、各种脏器功能不全等，这时再进行相应的血液稀释过程即可发生失代偿反应而影响机体的相应机能，导致器官的功能的改变。与此同时，郭政等[24]还进行了血液稀释对兔肺缺血再灌注损伤的研究，肺缺血再灌注对心脏手术、肺移植、肺栓塞再通不可避免。损伤的主要机制为氧自由基的大量产生和白细胞的激活且在肺组织内的聚集，嵌顿肺毛细血管。中性粒细胞的激活及其产生的氧自由基可引起内皮细胞功能损害导致内皮细胞功能失调，这可能是介导肺损伤的重要环节。同时，血管通透性改变，血管内液体、中性粒细胞渗入肺组织，发生肺间质水肿，甚至肺水肿。血液稀释可降低血液粘度，改善微循环的淤滞状态，冲走蓄积在肺组织内的自由基和嵌塞在缺血局部毛细血管内聚集的白细胞、儿茶酚胺及其它代谢产物，使血管内皮细胞的微环境得以改善，这是血液稀释抗肺缺血再灌注损伤的一个重要方面。血液稀释后血粘度降低，血流加快，血管壁切应力改变，激活离子通道导致NO产生增多，血管舒张，外周阻力降低。NO还可提高细胞内cGMP水平，继而引起内皮细胞舒张，内皮细胞缝隙变窄，肺含水量减少，肺顺应性增加，平均肺动脉压（MPAP）及呼吸道阻力降低。NO也可直接作用于NADPH（还原型辅酶Ⅱ）氧化酶，抑制该酶产生氧自由基；并且NO可拮抗激活的白细胞产生的氧自由基。故血液稀释对肺脏有明显保护作用，能减轻肺脏缺血再灌注损伤。

7 急性血液稀释对胃肠的影响

胃肠道血液灌注较丰富，是对缺血缺氧十分敏感的器官。Secch等[25]做过研究，当全身缺氧时，胃肠道首当其冲受到损害，而当缺氧纠正以后，胃肠的恢复却是最后得以缓解。故血液稀释对胃肠的的影响主要体现在对其氧合的影响上。Bather等[26]研究发现，中度血液稀释可使小肠黏膜血流增加，对胃黏膜血流量及黏膜内pH值无明显影响。伍建林等[27]研究了急性中度ANH对猫小肠氧输送和氧耗的影响,发现与稀释前比较，血液稀释后肠系膜上动脉血流量和小肠氧耗量有显著意义的升高，小肠氧输送和氧摄取率无明显变化，认为主要由于肠系膜上动脉血流灌注量明显增加，保证了肠道氧供。在重度ANH方面，动物实验表明，重度ANH可减少全身氧供耗和降低肠黏膜微循环氧分压，吸入纯氧后，小肠黏膜从血中的氧摄取率增加130%，弥补了全身氧供的不足[28]。可见中度的ANH对胃肠氧代谢的影响不大，重度ANH则可能影响肠微循环的氧合。但急性血液稀释对于胃肠影响的临界值的研究至今不多，胃肠可以耐受多深的血液稀释程度，有待于进一步研究。

综上所述，适度的血液稀释对机体各脏器系统功能均有不同程度的改善，对围术期患者的安全以及疾病的恢复有着极其重要的作用，故血液稀释有着广阔的临床应用空间。但是患者的病情多种多样，不同个体不同器官的代偿范围也各不相同，所以对于不同患者的稀释程度的把握有一定的难度。如何使不同病患都从血液稀释中得到最大的益处，即实现血液稀释的个体化，还有待今后的深入探讨研究。

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