药品不良反应364例分析

邱财荣，马黎军，唐 莹，许昌泰

(1.解放军第三医院药剂科，陕西宝鸡721004;2.第四军医大学人体解剖学教研室，神经解剖学杂志编辑部，西安710032)

药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)是在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。随着ADR监测制度在我国不断深入实施，ADR给人类健康和生命带来的危害正日益受到普遍重视［1-3］。为全面了解ADR的发生情况和探讨ADR发生的易感因素，目前各医院都将ADR的监测纳入临床药学日常工作范畴。对ADR报告进行回顾性分析，以掌握ADR发生的特点，并不断完善和推广ADR监测工作，从而促进临床合理用药，降低ADR的发生率。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集解放军第三医院2008年1月至2010年12月填写完整且符合ADR报告表要求的364例患者，男218例，女146例，年龄13～88岁，同时排除填写不完整或填写有误的病例。

1.2 方法 把收集的ADR报告患者所填项目中的主要项目进行整理、归类，即一般情况(性别、年龄)、给药途径、发生ADR药物类别、临床表现类型等，最后将这些信息进行统计分析。

2 结果

2.1 ADR相关药物 根据2010年版临床用药须知的分类方法，将所收集的364例ADR相关的药物进行统计分类，其中用抗菌类药物发生最多为196例(53.8%)，其后依次是中药制剂 40例(11.0%)，抗肿瘤药30例(8.2%)，循环系统药26例(7.1%)，解热镇痛药20例(5.5%)，消化系统药18例(4.9%)，免疫功能药10例(2.7%)，生物制品12 例(3.3%)，泌尿系统药8 例(2.2%)，抗变态反应药 8 例(2.2%)，激素类药6例(1.6%)。抗感染药物中又以喹诺酮类最多，为70 例(35.7%)，其次是头孢菌素类 56例(28.6%)，青霉素类 32例(16.3%)，大环内酯类14例(7.1%)，氨基糖苷类12例(6.1%)，抗病毒类6例(3.1%)和抗真菌类6 例(3.1%)。

2.2 ADR涉及器官/系统分布及临床表现 药物所致的器官/系统损害主要表现在皮肤及附件(表1)。

表1 ADR涉及器官/系统分布及临床表现

2.3 ADR与给药途径 静脉滴注给药是引发ADR的主要给药途径，其他给药途径无明显差别。静脉滴注282 例(77.5%)，静脉注射14 例(3.8%)，肌内注射20 例(5.5%)，口服给药32 例(8.8%)，外用给药16 例(4.4%)。

2.4 ADR与患者性别和年龄 该研究中收集的364例ADR报告患者中，男 218例(59.9%)，女146例(40.1%)。患者年龄分布为≤20岁26例(7.1%)，21～30岁 60 例(16.5%)，31～40 岁 46 例(12.6%)，41～50岁50例(13.7%)，51～60 岁 64 例(17.6%)和≥60岁118例(32.4%)。年龄越大发生ADR的概率越高。

3 讨论

ADR的发生机制相当复杂，一般分为A型和B型［4-6］。A型ADR又称为剂量相关的不良反应，一是，源自某种药物的主要药理学特性的反应，即来自药物治疗作用的过度放大;二是，源自某种药物次要药理学特性，也就是药物治疗作用以外的反应。B型ADR也称为特异体质型ADR，一般认为它的发生与用药剂量大小无直接关系。

3.1 合理应用抗菌类药物 该研究中中抗菌药物所引起的ADR 196例(53.8%)，占各类药品的首位，这与目前大量使用抗菌类药物密切相关。在应用抗菌类药物中，普遍存在的是无明确的用药指征，多为预防用药和联合用药，且用药剂量过大和疗程过长等，从而造成抗菌类药物滥用，引起细菌的耐药性。细菌的耐药性又称多药耐药性(multiple drug resistance，MDR)，它的产生是因为细菌受抗生素的刺激后，新陈代谢的酶系统逐渐适应起来从而能对付抗生素，这主要与内酰胺酶的变异有关［6-8］。不合理应用抗菌药物是产生MDR的最重要因素，这已为越来越多的业内人士所重视。在抗菌类药物所致的ADR中，以喹诺酮类抗生素最多，达到70例(35.7%)，这与喹诺酮类抗菌药的抗菌谱广，用药前无需行皮内试验，以及使用方便，临床上应用广泛有关。据报道，喹诺酮类药品严重不良反应病例报告数量位列各类抗菌药的第3位，仅次于头孢菌素类和青霉素类。喹诺酮类药品因有相似的化学结构、理化性质和药理作用，因此不良反应/事件也表现出许多共同之处。严重病例的不良反应表现按累及的器官-系统分类，以全身性损害、神经和精神系统损害、皮肤及其附件损害为主，此外，消化系统、泌尿系统、呼吸系统的不良反应/事件也相对较多［7-9］。因此，合理应用抗生素是防止ADR和MDR发生的重要环节。

3.2 皮肤及附件损害 ADR主要临床表现为皮肤及附件损害。该研究中报道的ADR，皮疹、药疹、瘙痒、红肿为主的皮肤及附件损害与国内其他报道基本一致［1-3］。这类ADR表现一般比较轻，严重的皮肤损害仅占少数，主要表现包括剥脱性皮炎、多形性红斑、大疱性皮疹、光敏性皮炎等。研究表明，不同喹诺酮类药品的皮肤及其附件损害构成比不同，其中以司帕沙星最为严重。在司帕沙星的严重病例中，皮肤及其附件损害构成比可高达50%，光敏反应、剥脱性皮炎、皮疹和瘙痒等是常见的表现;其他喹诺酮类的ADR在7%～23%。最严重的ADR是过敏性休克、肝肾功能损害，一般经积极抢救后患者均可恢复正常。

3.3 重视中药制剂的ADR 该项研究中，由中药制剂引发的ADR占有相当的构成比，共40例(11%)。中药制剂口服时起效缓慢，患者在长期服用过程中可对机体造成一定的损害，如龙胆泻肝丸的积蓄性中毒可引起马兜铃酸肾病，可发生不可逆转的肾衰竭，从而危及生命［3，4］。一些中药注射剂引起的ADR也较多，由于成分复杂，对有效成分的药理、毒理和疗效等方面的机制至今尚不清楚，同时由于注射剂的制作工艺相对繁杂，中药成品在一定程度上存在微粒和纯度不高，大分子物质较多(如蛋白质、多糖、多肽等)，这些大分子进入人体后可引起某些变态反应［2，6-8］。现有的科学技术条件要有效控制质量还难以做到，因此中药注射剂使用时极易发生ADR。生产中药注射剂企业加大科技投入，提高药品制备过程中的纯度是减少ADR发生的重要途径。

3.4 合理静脉给药 静脉给药是发生ADR的主要原因。该研究报告的364例ADR中，以静脉注射方式给药的有282例(78.2%)，虽然这与收集的病例以住院患者为主有关外，多数药物以静脉给药密切相关。静脉给药方式将药物直接注入血液，当大量药物和液体进入血液循环时，血容量迅速增加，循环处于超负荷状态，可以导致患者心率加快、心慌、呼吸困难，甚至烦躁不安，有时还可引起静脉炎和局部水肿。静脉注射药液的pH值、渗透压、微粒和内毒素等均可能是引发 ADR 的外源性因素［1，2，9-11］。在发达国家，静脉给药控制十分严格，患者的用药主要是口服给药，仅在急救或口服无效或困难的情况下才静脉给药。此外，静脉给药还必须操作正确，严格避免由于药物配伍不当、浓度过高，或配制液体放置时间过长和输入速度过快等引发的ADR。

3.5 老年患者慎重给药 在该项研究的364例ADR患者中，50岁以上患者将近一半，为182例(49.5%)，并且有随着年龄增加发生概率增高趋势。老年ADR发生率较高和多种因素有关。随着年龄的增长，肝肾功能逐渐减退，出现肾小球滤过率和肾小管分泌能力降低、肾血流量明显减少而影响体内药物的排泄;以及肝血流量降低、肝药酶活性减弱而致解毒功能降低。由于组织器官功能减退，靶器官对部分药物敏感性增高，同时还由于老年因疾病原因用药多和营养欠佳等，这些因素均可能诱发ADR发生。因此，老年的用药应严格考虑其合理性，密切观察病理生理变化，并依据药代动力学特点选择药品，严格控制输液速度和药物浓度，以减少或防止ADR 发生［10-12］。

要严格掌握抗菌类药物的适应证和合理应用，中药注射剂要进行质量监督和管理，同时要关注老年用药。临床用药务必严格掌握用药指征，才能做到安全、有效、合理用药，才能降低ADR的发生率。药物的应用既要治愈疾病，又要防止潜在ADR的发生是临床治疗的目标。要达到这一目标的关键在于严格控制药物适应证，做好临床用药监测，及早预防，这样才能为药物治疗方案提供安全和有效的保障［9-11］。ADR监测中心应加强知识宣传，提高监测人员综合素质，发挥临床药师的作用，进一步完善ADR监测制度，降低ADR漏报率。同时还要及时向临床及患者提供相关ADR信息，最大限度地避免或减少 ADR 的发生［1-3］。

［1］El-Husseiny M，Patel S，MacFarlane RJ，et al.Biodegradable antibiotic delivery systems［J］.J Bone Joint Surg Br，2011，93(2):151-157.

［2］Monaghan KN，Acierno MJ.Extracorporeal removal of drugs and toxins［J］.Vet Clin North Am Small Anim Pract，2011，41(1):227-238.

［3］管玫，陈泽莲，潘晓欧.中成药药物不良反应的临床特征及发生的相关因素分析［J］.中国药房，2004，15(7):428.

［4］常红军，齐晓涟，林晓兰，等.龙胆泻肝丸致马兜铃酸肾病［J］.药物不良反应杂志，2003，5(1):42.

［5］苏红慧，苏会玲，秦越亮.药品不良反应检测的认知度调查［J］.医学综述，2010，16(10):1596-1597.

［6］谢婷，冯璐璐，刘瑞媛，等.以P-糖蛋白为靶点的肿瘤多药耐药逆转剂［J］.生命的化学，2010(5):699-703.

［7］代景莹，陈宝安.多药耐药相关蛋白7及其抑制剂［J］.国际肿瘤学杂志，2010(11):821-824.

［8］李玉莹，马武开.中医药逆转白血病多药耐药细胞的研究进展［J］.世界中西医结合杂志，2010，5(10):906-907.

［9］孙忠实，朱珠.药物代谢性相互作用研究进展［J］.药物不良反应杂志，2000，1(1):6-14

［10］Brodniewicz T，Grynkiewicz G.Preclinical drug development［J］.Acta Pol Pharm，2010，67(6):578-585.

［11］何春玲.153例药品不良反应分析［J］.中国医院用药评价与分析，2010，10(10):938-939.

［12］付萌，王燕妮，胡文辉，等.我院169例药品不良反应报告分析［J］.西北药学杂志，2010，25(6):458-460.