l-薄荷醇的合成研究进展

郑昌戈，刘煊业，喻晓蔚，徐 岩

（1 江南大学化学与材料工程学院，江苏 无锡 214000；2 江南大学生物工程学院，江苏 无锡 214000）

进展与述评

l-薄荷醇的合成研究进展

郑昌戈1，刘煊业1，喻晓蔚2，徐 岩2

（1江南大学化学与材料工程学院，江苏 无锡 214000；2江南大学生物工程学院，江苏 无锡 214000）

介绍了l-薄荷醇的性质、应用与最近几年国内市场对l-薄荷醇的需求情况。着重阐述了4条l-薄荷醇合成路线及其研究进展。4条路线分别是：经由香茅醛、经由l-薄荷酮、经胡薄荷酮和经百里酚合成l-薄荷醇，香茅醛、l-薄荷酮、胡薄荷酮和百里酚在路线中可作为起始原料或中间产物。其中，以月桂烯经香茅醛合成l-薄荷醇以及由百里酚直接合成l-薄荷醇的路线，目前已实现工业化生产。l-薄荷醇的合成大多需要以天然产物为原料，价格较高。而以百里酚等石化产品为原料的合成路线虽较短，但得到的异构体较多，l-薄荷醇的收率相对较低。松节油作为可再资源，来源广泛，价廉易得，以其为原料的合成路线将具有的潜在的应用价值。

l-薄荷醇；合成；蒎烯；松节油

薄荷醇，俗名薄荷脑，学名 5-甲基-2-异丙基-环己醇，具有3个手性中心，因而有8种立体异构体。在 8种异构体（图 1）中，l-薄荷醇除具有新鲜透发带刺激性的甜味，还有强烈的清凉作用，工业价值最大[1]。由于l-薄荷醇独特的香味和很强的清凉作用，它在食品、饮料、日用化工、化妆品、香烟、医药中被广泛应用[2]。传统的l-薄荷醇来源于薄荷的提取物——薄荷油。在薄荷油中，l-薄荷醇的含量为62%～87%，此外，还含有薄荷酮、异薄荷酮、胡薄荷酮、胡椒酮、胡椒烯酮等[3]。

近年来国内市场对薄荷醇的需要日益增长。据中国薄荷业协会介绍，2006年以后，国内薄荷产业开始快速发展，连续4年的市场供给增长率在100%以上，但是依然无法满足国内的市场需求[4]。2007年中国薄荷脑的进口量是上一年的 2倍，由 3738吨上涨到 7247吨[5]。2009年国内薄荷市场需求在100亿元左右[4]。由于天然提取的薄荷醇的已无法满足市场日益旺盛的需求，开发新的合成方法生产l-薄荷醇的经济意义日渐增大。

图1 薄荷醇的8种异构体

1 经由香茅醛合成l-薄荷醇

1.1 由香茅醛直接合成l-薄荷醇

香茅油又称香草油，由香茅的全草经蒸汽蒸馏得到，主要成分是香茅醛、香叶醇和香茅醇。国内香茅油的产量从2003年的2000吨降至2006年的500吨[6]。目前香茅油的价格约为每千克 150元。香茅醛是我国南方广西、福建等地生产的柠檬桉叶油和香茅油等植物精油的主要成分之一[7]。香茅油中含有 30%～40%的d-香茅醛 1。通过亚硫酸氢钠加成或减压分馏，将d-香茅醛1从香茅油中分离出来后，经路易丝酸催化环化反应生成异胡薄荷醇 2，再经催化加氢、精馏、冷冻、结晶，即得l-薄荷醇3（图 2）。也可由d-香茅醛直接一步制备l-薄荷醇，Nie等[8]以Zr-beta & 5% Ni为催化剂还原香茅醛，在氢气压力为2 MPa条件下，反应22 h，l-薄荷醇的收率为83%。Rocha等[9]在35 bar的氢气压力下，使用5% Pd-PW催化香茅醛，l-薄荷醇收率为75.4%～78.2%。相对而言，由d-香茅醛经异胡薄荷醇得到l-薄荷醇的方法较为成熟，产率较高。由d-香茅醛直接一步制备l-薄荷醇的产率还有进一步提升的空间。

图2 由香茅醛合成l-薄荷醇

1.2 经香茅醛合成l-薄荷醇

由于天然香茅醛产量有限，因此通常是由其它来源广泛的天然产物先制备香茅醛，再经香茅醛合成得到l-薄荷醇。由月桂烯、松节油为原料合成香茅醛进而合成l-薄荷醇的途径见图3。

1.2.1 以月桂烯为原料

图3 由月桂烯、d-柠檬烯、松节油为原料合成香茅醛进而合成l-薄荷醇

月桂烯存在于月桂油、马鞭草油、忽布油等精油中。但月桂烯主要来源于松节油的热异构[10]。高砂公司生产l-薄荷醇合成路线为：以月桂烯4为原料，与二乙基胺基锂反应得到N,N-二乙基香叶基胺5；5在配合物BINAP-Ru（Ⅱ）不对称催化加氢条件下得到香茅醛烯胺6；6酸解得到香茅醛（图3）；香茅醛经路易斯酸催化下经关环反应生成异胡薄荷醇，最后经加氢反应还原得到l-薄荷醇[11]。

1.2.2 以d-柠檬烯为原料

d-柠檬烯7广泛存在于天然植物中，它是除α-蒎烯外，分布最广的萜烯。d-柠檬烯主要存在于柑桔油、柠檬油、甜橙油、白柠檬油、青柠檬油、柚子油，佛手油和榄香树脂等精油中[12]。

第一步，d-柠檬烯经氧化生成异薄荷二烯酮8。Zhao等[13]开发出将化合物的烯丙位氧化为羰基的PhI(OAc)2、t-BuOOH催化体系，溶剂为乙醚，温度0～20 ℃，反应5～12 h，收率可达到85%。Shing等[14]以Mn3O(OAc)9为催化剂，t-BuOOH为助催化剂，反应温度 30～40 ℃，烯酮的收率最高可达到99%。但缺点是反应时间较长，约40 h。Breton等[15]则以 2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO）、2,6-二甲基吡啶为催化体系，其烯烃氧化为烯酮的收率可达到96%。第二步，8还原生成l-异胡薄荷醇。Yadav等[16]使用面包酵母还原异薄荷二烯酮得到l-异胡薄荷醇，反应 14 h，转化率为50%，ee值达 90%。第三步，l-异胡薄荷醇经加氢还原得到l-薄荷醇（图4）。

此合成路线简洁，原料价廉易得，有较高的工业应用价值。

1.2.3 以松节油为原料

松节油是世界上产量最大、价格最便宜的精油。我国每年可产约8万吨松节油和60万吨松香，居世界第一位[17]。松节油的主要组分是α-蒎烯和β-蒎烯，两者的总含量通常都在90%以上[18]。

第一步，蒎烯9，10经加氢还原生成蒎烷11。由于顺式蒎烷比反式蒎烷容易发生热异构反应而生成二氢月桂烯，因而产物中顺式蒎烷的比例应尽可能高。Sun等[19]使用催化剂 NiP/α-Al2O3还原蒎烯，反应温度为150 ℃，氢气压力400 psig[1 psig= 68194.8 Pa (表压)]，转化率近100%，其中顺式蒎烷∶反式蒎烷≈28∶1。徐之雒等[20]用硼化镍还原α-蒎烯，转化率近 100%，顺式蒎烷的选择性为 98.3%。第二步，通过蒎烷的热异构反应得到二氢月桂烯。Lemee等[21]报道在900 ℃和0.05 mmHg（1 mmHg=133.322 Pa）的压力条件下，以SiO2裂解管裂解顺式蒎烷，二氢月桂烯的收率为82%。第三步，将11氧化为香茅醛12。Brown等[22]报道，通过烯烃与硼化试剂的反应生成烷基硼，再使用氯铬酸吡啶鎓盐氧化烷基硼得到醛，最高收率为 89%。据 Yates[23]报道，用N-甲基-N-氧化吗啉（TPAP-NMO）氧化烷基硼生成醛酮的收率最高可达98%。第四步，12经还原反应关环生成13（图4）。13的混合物经酶分离可得到l-薄荷醇。

图4 由l-薄荷酮合成l-薄荷醇

目前对这条路线的研究有很多。此路线的优点是，其各个步骤的收率较高，原料价格低廉。缺点是有约一半的d-薄荷醇副产物。

2 经由l-薄荷酮合成l-薄荷醇

2.1 由l-薄荷酮直接合成l-薄荷醇

l-薄荷酮与l-薄荷醇结构相近，作为起始原料一直被用于合成l-薄荷醇。在天然薄荷油中，l-薄荷酮14的含量通常为30%。将14溶于无水乙醚或无水乙醇使之还原，或经金属钠液氨溶液还原，即生成l-薄荷醇与d-异薄荷醇的混合物。由碱金属还原l-薄荷酮和d-异薄荷酮，l-薄荷醇的选择性可达98.6%[24]。Bahia 等[25]以 Al-isopropoxydiisobutylalane为催化剂，二氯甲烷为溶剂，还原得到薄荷酮，薄荷醇的收率为 77%，其中 99%的羟基为平伏键。Ravichandran等[26]使用硼氢化钠和β-环糊精还原左旋薄荷酮，l-薄荷醇的收率为81.7%（图4）。

2.2 经l-薄荷酮合成l-薄荷醇

2.2.1 以β-水芹烯为原料

β-水芹烯15在桧属和松属植物中含量较多，在水芹和灌木柴胡中也有存在，我国某些松树如湿地松、云南松松脂单萜中β-水芹烯水芹烯含量可达10%。美国巴哈马加勒比松松节油中β-水芹烯含量高达50%～60%。

美国原SCM化学品公司，开发出一条从β-水芹烯生产l-薄荷醇的工艺路线，β-水芹烯先经氯化氢加成，而后在乙酸盐中进行烯丙基重排反应，生成乙酸对孟烯-1-醇酯17，再经皂化和氧化生成（-）-胡椒酮18，然后18经氧化生成（-）-薄荷酮19（图5），最后经还原反应生产l-薄荷醇（图 5）[27]。此路线合成步骤太长，目前不具备经济意义。β-水芹烯通过氯化氢加成也生成 16，而后可由本文下述

图5 经l-薄荷酮合成l-薄荷醇

2.2.2节中Ohloff的方法合成l-薄荷醇。

2.2.2 以α-水芹烯为原料

α-水芹烯20（图5）广泛存在于多种挥发油中，如桉树油、大茴香油、小茴香油、肉桂叶油、橙皮油、肉豆蔻、胡椒、当归、百里香、月桂油、榄香油和松节油等。α-水芹烯常用作溶剂。

Ohloff等报道通过氯化氢对α-水芹烯的加成生成水芹烯氢氯化物21，再使用不稳定的铬酸酯氧化水芹烯氢氯化物，得到辣薄荷酮22（图5）[27]。而后使用手性催化剂将22还原得到l-薄荷酮，再由本文前述2.2.1节中的方法即可到的l-薄荷醇。Maux等[28]报道用 HRuCl(TBPC)2还原消旋的辣薄荷酮等，得到ee值为43.5%的左旋薄荷酮。

3 经胡薄荷酮合成l-薄荷醇

图6 经胡薄荷酮合成l-薄荷醇

异亚丙基丙酮 24和丁烯酮 25为石化工业产品。异松油烯28是生产松油醇时的副产物，通过精制获得。此路线（图 6）合成l-薄荷醇可使用异亚丙基丙酮24和丁烯酮25为原料，也可使用天然物异松油烯 28为原料。前者方法为，使用过量的异亚丙基丙酮和丁烯酮，经浓碱催化缩合得到胡薄荷烯酮26。陈旭敏等报道以BaO为催化剂，通过异亚丙基丙酮与丁烯酮的反应，可得到胡薄荷烯酮[24]。后者方法可以参见前述1.2.2中的d-柠檬烯的氧化反应进展。两者路线的第二步为胡薄荷烯酮生成（+）-胡薄荷酮27（图6）。Ohshima等[29]报道以Rh(cod)2OTf- DTBM-SEGPHOS为催化剂，不对称催化还原胡薄荷烯酮，（+）-胡薄荷酮的收率为85.2%，ee值为98%，底物与催化剂比值为50000∶1。而后用[RuCl2(PPh3)2(propanediamine)]还原（+）-胡薄荷酮，得到（-）-胡薄荷醇，收率为 98%，底物与催化剂比值为19900∶1。最后用[Ru(OCOPh)2(dppe)]还原（-）-胡薄荷醇得到l-薄荷醇，收率为 95%。Moglie等[30]报道以四氢呋喃为溶剂，在室温下，用FeCl2·4H2O、锂和 4,4’-di-tert-butylbiphenyl 组合催化还原右旋胡薄荷酮，一步反应生成l-薄荷醇，收率为75%。以异亚丙基丙酮和丁烯酮为原料合成l-薄荷醇，充分地利用了化工原料，符合当前化工发展的趋势，经济潜力巨大。

4 经百里酚合成l-薄荷醇

4.1 以工业品间甲苯酚为原料

间甲苯酚 29主要来源于煤焦油、页岩焦油、木焦油和石油裂解焦油。此路线（图 7）由德之馨公司开发，是以间甲苯酚为原料，在路易斯酸催化条件下，与丙烯反应生成百里酚30，再经加氢还原，得到含 8种手性异构体的薄荷醇混合物31。通过精馏分离得到d,l-薄荷醇后，经酯化，重结晶，分离得到d,l-薄荷醇酯，再经分离还原得到l-薄荷醇[24]。

图7 经百里酚合成l-薄荷醇

该路线中各步反应也有新的进展。Amandi等[31]报道以γ-Al2O3为催化剂，通过29与异丙醇的反应生成百里酚，百里酚的收率为72%。Shanmugapriya等[32]报道在 300℃条件下，使用中孔分子筛Al-MCM-41（Si/Al = 55和 104）作催化剂，通过29与乙酸异丙酯的反应生成百里酚，29的转化率为80.9%，其中百里酚的选择性为83.7%。Ravi等[33]报道使用β-环糊精和铑/氧化铝催化百里酚加氢还原，d,l-薄荷醇的选择性为81.7%。

4.2 以α-蒎烯为原料经间甲苯酚合成

松节油中α-蒎烯的含量通常为60%～90%。该路线第一步为，通过α-蒎烯的氧化反应生成马鞭烯酮33。Allal等[34]以CuCl2为催化剂，反应温度为80℃，在通氧气的条件下，使用叔丁基过氧化氢，氧化α-蒎烯生成马鞭烯酮，收率为 78%。此步的氧化方法见本文前述 1.2.2中d-柠檬烯的氧化进展。第二步，马鞭烯酮的热异构。张卫民[35]报道使用3Å微球，在270 ℃条件下裂解马鞭烯酮，百里酚的收率为65.3%（图7）。后续步骤同本文4.1节。

5 其 它

也可由α-水芹烯34（图8）氧化为烯酮35，再还原为薄荷醇异构体，但目前还没有完整路线的报道。

图8 α-水芹烯经氧化与还原反应合成l-薄荷醇

6 展 望

我国植物资源丰富，种植有大量的松树、柑桔树、柠檬树和橙树，因而蒎烯和柠檬烯每年的产量都非常大。设计开发利用这些可再生资源生产精细化学品是当前化学工业发展的重要方向，环境和经济意义重大。蒎烯和柠檬烯与薄荷醇的结构有相似的结构单元，开发以蒎烯和柠檬烯为原料合成l-薄荷醇的路线具有非常好的理论和现实意义。

由于l-薄荷醇有3个手性中心，l-薄荷醇的合成可能会涉及到手性中心的转化，也将更多的涉及到手性技术和酶催化分离技术。目前大部分的手性催化剂还过于昂贵，因而开发出高效、价廉的手性催化剂也将是今后的研究重点。

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Progress in synthesis ofl-menthol

ZHENG Changge1，LIU Xuanye1，YU Xiaowei2，XU Yan2
（1School of Chemical and Materials Engineering，Jiangnan University，Wuxi 214000，Jiangsu，China；2School of Biotechnology，Jiangnan University，Wuxi 214122，Jiangsu，China）

The properties，applications and recent market demand ofl-menthol are reviewed. Recent advances of four synthetic routes ofl-menthol are presented. These routes start from citronellal，l-menthone，pulegone and thymol respectively. The one from citronella or thymol is already industrialized.l-menthol synthesis usually starts from inexpensive natural products. The one from thymol has the least step number，but suffers from more isomers and lower yield ofl-menthol.Synthesis ofl-menthol from cheap and renewable turpentine shows the potential in industrial application.

l-menthol；synthesis；pinene；turpentine

TQ 65

A

1000–6613（2011）10–2276–06

2010-11-24；修改稿日期2011-06-16。

国家高科技发展计划（2008AA10Z304）。

及联系人：郑昌戈，男，博士，副教授。E-mail cgzheng@jiangnan.edu.cn。