新型AMPA受体非竞争性拮抗剂的合成*

李 磊, 王军军, 葛 敏

(南京工业大学 生物与制药工程学院 材料化学工程国家重点实验室,江苏 南京 210009)

机体的神经损伤以及异常都与体内AMPA受体的过量激活有直接联系[1],AMPA受体非竞争性抑制剂[2]可以防止AMPA受体过度激活而导致的各种神经性病变，尤其在抗癫痫药物中，有很好的应用前景。其中GYKI 53405已经被礼来制药公司作为LY 300164选入候选药物，并且已经进入临床Ⅱ期研究阶段[2]。

关于新型AMPA受体非竞争性拮抗剂1-(3-氯苯基)-7,8-二甲氧基-3,5-二氢-2,3-苯并二氮杂卓-4-酮(1)的合成方法[3，4]鲜有报道。本文改进合成1的文献方法[4]，以3,4-二甲氧基苯乙酸(2)和间氯苯甲酸为原料，经过3步反应合成了1(Scheme 1),其结构经1H NMR和MS表征。

改进方法避免了使用毒性较大的SnCl4,用正丁醇代替乙醇作溶剂，反应条件温和，总收率(36.9%)较文献值(27.4%[4])明显提高。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Bruker DRX300/500 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标)；API2000型LC/MS/MS液相色谱-质谱联用仪。

所用试剂均为化学纯。

1．2 合成

(1) 3,4-二甲氧基苯乙酸甲酯(3)的合成[5]

在三颈瓶中加入220.0 g(102 mmol)的无水甲醇(204 mL)溶液，冰浴冷却，搅拌下滴加氯化亚砜11.98 mL(5 min),滴毕，回流反应约4 h[TLC跟踪，展开剂：A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=2∶3]。于35 ℃旋干溶剂，残余物用CH2Cl2(150 mL)溶解，依次用水(2×50 mL),饱和NaHCO3溶液(2×50 mL)，饱和NaCl溶液(50 mL)洗涤,无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂得黄色油状液体319.1 g,产率88%;1H NMRδ: 6.51～6.54(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.54(s, 2H)。

(2) 6-(3-氯苯甲酰基)-3,4-二甲氧基苯乙酸甲酯(4)的合成[6]

将312.7 g(61 mmol),间氯苯甲酸16.9 g(121 mmol)放入梨形瓶中经甲苯带干，转移至三颈瓶中，加入1,2-二氯乙烷303 mL, P2O586.1 g(607 mmol),搅拌下于室温反应(TLC跟踪，展开剂：A=3∶17)。倒入冰水(300 mL)中淬灭10 min，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取，合并萃取液，依次用10%NaOH溶液(2×50 mL)，饱和NaCl溶液(2×50 mL)洗涤……