重组人促红细胞生成素治疗肿瘤化疗相关性贫血的临床观察

宋晓鹏 魏红梅 张立成 李 萌 任守雷 张 蕾

(中国人民解放军第88医院肿瘤中心，山东 泰安 271000)

肿瘤相关性贫血(caner related anemia, CRA)是指由于肿瘤本身或肿瘤患者经放化疗后引起红细胞数量减少或血红蛋白降低，是恶性肿瘤常见的伴随症状之一。CRA普遍存在，其临床发生率高达50%[1]。贫血严重影响肿瘤患者的生活质量，同时也会减低肿瘤放化疗的效果，与不良预后有关[2]。促红细胞生成素(EPO)通过与骨髓内的红细胞原体细胞表面上的受体结合，从而诱使红细胞原体细胞增殖及分化为成熟红细胞。重组人红细胞生成素(rhEPO)是治疗肿瘤相关性贫血的重要方法。国际上已有针对CRA的治疗指南[3]，我国专家也于2010制定了EPO治疗肿瘤相关性贫血的共识[4]。我院于2010年12月至2012年6月应用rhEPO治疗肿瘤化疗相关性贫血，取得了较好的疗效。

1 材料和方法

1.1一般资料 32例恶性肿瘤患者，其中肺癌7例，胃癌11例，大肠癌5例，卵巢癌3例，胰腺癌2例，前列腺癌1例，乳腺癌3例，均经组织学或细胞学检查证实。男17例，女15例，年龄30～79岁，平均年龄57岁。所有患者均行化疗2～4周期。Hb均≤100 g/L，并排除由造血原料缺乏和失血引起的贫血，所有患者在治疗前4周内未输注红细胞，无血栓栓塞史，治疗前有高血压病史者3例，均规律服用降压药物，血压控制良好。

1.2治疗方法 32例患者均与化疗同步给予rhEPO 100 u/(kg·次)，每周3次，连续8周，每周检测血常规及网织红细胞比例。

1.3观察指标 (1)治疗前、后血红蛋白(Hb)、红细胞计数(RBC)、红细胞压积(HCT)、网织红细胞比例(RET)。治疗中任何时候Hb≥120 g/L或较治疗前上升≥20 g/L、HCT上升≥6 vol%为有效；Hb较治疗前下降≥10 g/L、HCT下降≥3 vol%为恶化；介于两者之间为稳定。(2)观察生活质量的变化。生活质量以KPS评分标准为指标，治疗后增加≥10分为改善，治疗后≤10分为恶化，介于两者之间为稳定。

2 结 果

2.1临床疗效 32例恶性肿瘤患者经rhEPO治疗8周后，Hb、RBC、HCT、RET均有不同程度改善，与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.01，表1)，其中Hb上升≥20 g/L者17例，有效率为53.1%。

表1 治疗前、后Hb、RBC、HCT、RET水平比较

2.2治疗前、后KPS评分变化 治疗后KPS评分较rhEPO治疗前均有改善，其中增加10分以上者16例，增加20分以上者9例。

2.3不良反应 治疗过程中多数患者均出现恶心和乏力症状，经对症处理后均能恢复正常，未发现血栓事件。

3 讨 论

临床上引起癌性贫血的原因很多，化疗药物的骨髓抑制、肿瘤侵犯骨髓、肿瘤引起的营养不良、铁代谢异常、肾脏功能损伤以及肿瘤相关的细胞因子对骨髓造血功能的影响都会引起肿瘤相关性贫血。另外肿瘤会促进炎症因子的产生，引起EPO生成的减少和红系祖细胞对EPO敏感度下降。贫血使肿瘤患者出现疲劳感、体力下降，影响患者的生活质量，而且还会加剧肿瘤细胞乏氧，从而影响多种抗肿瘤治疗的效果，增加死亡风险。70%的肿瘤患者有疲乏感，改善贫血可以减轻患者的疲劳感觉[5]。曾有研究探讨了贫血对NSCLC患者QOL及化疗疗效和预后的影响[6]。结果发现，无论化疗前发生的贫血还是化疗导致的贫血均显著降低NSCLC患者化疗的疗效(CR+PR)。癌性贫血严重影响患者的预后，发生癌性贫血者的中位生存期明显短于无贫血者(7个月vs 13个月，P<0.01)；化疗前已发生癌性贫血者的中位生存期亦明显短于化疗前无贫血者(7个月vs 11个月，P<0.01)。因此纠正贫血是肿瘤综合治疗的重要方面，也是保证放化疗顺利进行的关键环节。

虽然输血也是治疗肿瘤相关性贫血的手段，可迅速升高血红蛋白水平，但也有其不足，如输血反应、感染多种传染病、降低免疫力、增加体内的铁负荷，并增加肿瘤复发等[7]。一项回顾研究分析将1710例行治愈性胃癌切除术的患者分为输血组和无输血组 ，发现输血组的肿瘤复发率更高(33.7% vs 21.2%，P<0.001)。无输血组的累积生存率显著高于输血组(P<0.01)；无输血组的5年生存率为74.1%，而输血组为55.6%。而且，尽管输血后血红蛋白水平迅速升高，但恶性肿瘤的持续存在和/或具有细胞毒性的化疗药物引起患者的红细胞生成障碍依然存在，血红蛋白很快降至输血前水平。

红细胞生长刺激类的药物可增加红细胞的生成，并减少肿瘤患者的输血需求。从90年代开始促红细胞生成素类药物(ESA)治疗逐步成为治疗肿瘤相关性贫血的最重要方法。重组人红细胞生成素(rhEPO)的作用机制是加速骨髓红系造血的恢复，补充内源性EPO的绝对和相对不足。EPO治疗的主要优点是符合正常生理、可明显改善生活质量、方便用于门诊病人以及患者耐受性较好。一项荟萃分析对前瞻性随机试验中接收EPO治疗患者的QOL进行了系统比较(n=11459)，发现EPO治疗与FACT和CLAS评分提高之间具有相关性，与对照患者相比，接收EPO治疗的患者基线FACT评分的平均改变具有统计学意义[8]。在使用EPO的同时，建议根据情况对患者进行补铁治疗。EPO治疗也存在一些副作用，可增加血栓事件和纯红再障(PRCA)发生的风险[9]。一项对于Hb基线水平在130 g/L的乳腺癌患者采用EPO治疗的研究被提前终止[10]，因为其明显增加血栓形成事件。因此，对于接受放化疗的患者，如果其Hb正常，NCCN和EORTC等多个指南均不推荐预防性使用EPO[11]。应用EPO治疗肿瘤贫血时，一般Hb上升至120 g/L时可以停药，要注意高Hb出现，对于有血栓形成的高危人群，应采用肝素治疗[3]。

本组32例肿瘤相关性贫血的患者，使用rhEPO治疗后血红蛋白、红细胞计数、红细胞压积、网织红细胞比与治疗前相比均有不同程度的升高(P<0.05)，有效率为53.1%，与国外报道rhEPO治疗有效率(约为40%～60%)相似，耐受性良好，未发生心脑血管意外等严重不良反应，取得了良好的效果。因随访时间较短，rhEPO治疗对于肿瘤患者的总生存期、无病进展时间等方面的影响，有待进一步观察。

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