托吡酯预防偏头痛发作的患者体重及相关代谢指标研究

关立峰，肖 飞

(1.浙江省宁波市第二医院神经内科，浙江 宁波 315010;2.重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆 400016)

偏头痛以伴有恶心、伴或不伴畏光的发作性头痛为特点，病因和发病机制尚不完全清楚，超过一半的患者发作时，严重影响日常生活或被迫卧床，发作期和发作间期的生活质量和工作效率都明显下降，医疗费用明显增加[1]。频繁发作的偏头痛易转变为慢性偏头痛(1个月内至少有15个头痛日)，会给患者带来更大的伤害，甚至会导致脑部的结构性改变[2]。常用的预防治疗药物包括抗抑郁剂、β－受体阻断剂、钙离子拮抗剂、5－羟色胺(5－HT)受体激动剂、非甾体类抗炎药，虽疗效尚可，但长期使用的副作用特别是体重增加及血脂、血糖等代谢紊乱往往使其应用受限[3－4]。近年来，随着大脑皮层高敏感性机制和γ－氨基丁酸/谷氨酸盐失衡机制在偏头痛发病学说中的提出[5]，使得抗癫痫药物托吡酯逐渐成为偏头痛防治的一线用药，并取得了较好疗效[6－8]。但托吡酯在预防治疗频发偏头痛时对患者体重与相关代谢的影响，国内尚无研究报道，国外亦鲜有报道。为此，笔者观察了使用托吡酯进行预防治疗偏头痛，对患者体重、体重指数、瘦素、胰岛素、游离脂肪酸(FFA)和脂联素的影响，并分析指标间的相互关系。现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

设计前瞻性、自身对照研究，观察组共纳入2009年10月至2011年1月在我院就诊的偏头痛患者32例，其中男10例，女22例;平均年龄(27.46±8.08)岁;偏头痛有先兆者 4例，无先兆者28例。纳入标准:符合2004年国际头痛协会(IHS)公布的偏头痛诊断标准;可伴或不伴有先兆;既往未用药物预防治疗，或已用药物预防但未用过托吡酯;头痛月发作次数不少于3次;病程不少于3年;年龄18～50岁;未长期服用其他药物;既往无尿路结石病史;入组前2周未服用其他偏头痛预防药、抗精神病药、抗抑郁药及对血糖、血脂有影响的其他药物;无糖尿病史，入组时检查血糖、血脂正常;无严重的躯体疾病;女性患者为非妊娠期和哺乳期;愿意配合检查和治疗;所有患者都进行头颅CT或头颅MRI检查除外颅内占位及其他异常。另选择正常健康体检者28例作为对照组，其中男 9 例，女 19 例;平均年龄(28.11 ±7.85)岁。对照组体检者年龄、性别和体重与观察组患者匹配，入组前2周未服用对血糖、血脂有影响的药物，无糖尿病、高脂血症病史，入组检查血糖、血脂正常，既往无头痛病史。观察组一般资料与对照组比较，无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

给药与随访方法:观察组患者给予托吡酯片(商品名妥泰，规格为 25 mg/片×60片，西安杨森制药有限公司，批号为090923678，100506915)口服治疗 3 个月，第 1 周 25 mg、睡前，第2周 25 mg、每日2次，第 3周 25 mg、晨起和 50 mg、睡前，第 4周50 mg、每日2次，维持至第3个月。患者每周门诊随访1次，未按时就诊者由医生上门或电话随访，记录偏头痛发作频率及药品不良反应。

静脉葡萄糖耐量试验(FSIVGTT):患者空腹过夜，在静卧状态下于 0，2，4，8，19，22，30，40，50，70，90，180 min 各时相抽血备用，于2 min内静脉快速注射50%葡萄糖注射液300 mg/kg，20 min后于1 min内静脉缓慢注射人胰岛素0.03 U/kg。

观察指标测定:胰岛素采用放射免疫法测定，试剂盒由上海市生物制品研究所提供，测定值批内变异系数(CV)小于4.1%、批间CV＜7.3%;脂联素采用放射免疫法测定，试剂盒由美国 IND公司生产，测定值批内 CV＜5.8%、批间 CV＜9.3%;瘦素采用放射免疫法测定，试剂盒由美国IND公司生产，测定值批内 CV＜4.5%、批间 CV＜4.9%;游离脂肪酸(FFA)采用酶比色法测定，试剂盒由日本和光纯药工业株式会社生产;胰岛素敏感指数(SI)，将从静脉葡萄糖耐量试验获得的各时相血浆葡萄糖与胰岛素值输入Bergman Minimod计算机软件包，计算即得。

1.3 统计学处理

所有数据采用SPSS 13统计软件进行分析。两组成组资料比较 t检验(一般临床资料)及Fisher确切概率法(性别)，治疗前后比较采用配对设计的 t检验或秩和检验，相关分析采用非参数Spearman相关分析及逐步多元回归。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

入选的32例观察组患者经托吡酯治疗3个月后，体重、体重指数、甘油三酯、总胆固醇、FFA较治疗前均显著降低(P＜0.05或 P＜0.01)，脂联素、胰岛素敏感指数均显著增高(P＜0.01)，瘦素水平治疗前后则无明显差异，详见表1。为期3个月的治疗过程中，32例观察组患者中偏头痛发作频率减少50%以上的患者(观察 A组)21例(65.63%)，其中男 7例，女 14例;平均年龄(26.82±7.32)岁。发作频率减少50%以下或无减少的患者(观察B组)11例(34.37%)，其中男3例，女8例;平均年龄(28.73±6.89)岁。观察A组和观察B组的观察指标比较无统计学差异(P＞0.05)，见表2。32例观察组患者中，17例(53.12%)体重减轻 1 ～5.26 kg，平均减轻 3.28 kg;发生其他不良反应6例(18.75%)，包括注意力减退2例，头昏3例，恶心1例。但不良反应均轻微，患者可耐受，未因此而退出治疗者。治疗前后未发现患者食欲的明显改变。

相关性分析显示，体重、体重指数均与脂联素、胰岛素敏感指数、游离脂肪酸等相关，不同的是与游离脂肪酸(r分别为0.381和－0.458，P ＜0.05和 P ＜0.01)呈正相关，而与脂联素(r分别为－0.514 和－0.669，P ＜0.001)和胰岛素敏感指数(r分别为－0.486 和－0.568，P ＜0.05)呈负相关。脂联素、胰岛素敏感指数、游离脂肪酸3种因子的两两相关分析显示，胰岛素敏感指数与脂联素呈正相关(r=0.508，P＜0.05)，游离脂肪酸与脂联素呈负相关(r=－0.416，P＜0.01)，游离脂肪酸与胰岛素敏感指数呈负相关(r=－0.401，P＜0.01)。将所有与体重相关的因素如体重指数、血脂(甘油三酯、胆固醇)和上述的3种因子进行多元逐步回归分析，最后脂联素、胰岛素敏感指数、游离脂肪酸进入方程，方程纠正后的 r2=0.27(P ＜0.001)。

表1 观察组治疗前后和对照组观察指标比较(±s)

表1 观察组治疗前后和对照组观察指标比较(±s)

注:与治疗前比较，△P ＜0.05，▲P ＜0.01。

项目 观察组(n=32)对照组(n=28)治疗前 治疗后体重(kg)体重指数(BMI，lg/cm2)甘油三酯(TG，mmol/L)总胆固醇(TC，mmol/L)胰岛素敏感指数(SI，×10－4)脂联素(mg/L)瘦素(μg/L)游离脂肪酸(FFA，μmol/L)61.28 ± 9.91 22.01 ± 2.98 1.69 ± 0.15 5.07 ± 1.01 5.68 ± 1.56 14.56 ± 5.72 2.87 ± 0.58 368.1 ± 102.5 59.36 ± 9.39▲19.02 ± 2.36△1.25 ± 0.38△4.13 ± 1.10△8.48 ± 2.18▲22.14 ± 10.72▲2.77 ± 0.68 289.2 ± 89.1▲61.49 ± 9.18 22.13 ± 2.65 1.81 ± 0.08 5.12 ± 1.03 5.59 ± 1.39 14.13 ± 4.86 2.65 ± 0.33 372.5 ± 101.7

表2 观察A组和观察B组治疗后观察指标比较(±s)

表2 观察A组和观察B组治疗后观察指标比较(±s)

项目体重(kg)体重指数(BMI，lg/cm2)甘油三酯(TG，mmol/L)总胆固醇(TC，mmol/L)胰岛素敏感指数(SI，×10－4)脂联素(mg/L)瘦素(μg/L)游离脂肪酸(FFA，μmol/L)观察A组(n=21)59.78 ± 9.85 19.18 ± 2.76 1.24 ± 0.25 4.17 ± 1.06 8.44 ± 2.27 22.27 ± 9.56 2.75 ± 0.51 295.3 ± 82.8观察B组(n=11)59.23 ± 9.27 18.96 ± 2.57 1.27 ± 0.46 4.11 ± 1.13 8.54 ± 2.11 21.84 ± 11.25 2.81 ± 0.72 277.0 ± 93.5

3 讨论

本研究中，托吡酯的总有效率为65.63%(21/32)，与文献[6－10]报道的50% ～65%大致相似，初步观察未见有与疗效相关的代谢改变;用药后体重减轻的患者比例为53.13%(17/32)，介于文献[9－11]报道的 13.6% ～78.4%之间，平均体重减轻量为 3.28 kg，介于先文献[9－11]报道的 2.0 ～3.4 kg之间。

托吡酯预防治疗致偏头痛患者体重减轻的原因仍不明确推测与遗传环境下的代谢改变有关[10，12]。本研究显示，脂联素、胰岛素敏感指数水平治疗后较治疗前显著升高，血脂水平显著降低，这与Schütt等[12]的研究一致。另外还发现，游离脂肪酸水平治疗后较治疗前显著降低，瘦素的水平则基本没有改变，这一现象尚未见诸报道。多元回归分析及两两相关分析亦显示，脂联素、胰岛素敏感指数、游离脂肪酸与体重改变密切相关。

脂联素是脂肪细胞因子家族中重要的蛋白，对脂肪和糖代谢有调控功能，可增强脂肪酸氧化，增强胰岛素敏感性，还可减少体内某些炎症因子的表达[13]。脂联素水平增高与体重减轻的关系研究已有报道，但具体调控方式尚不明确，可能机制仍局限于肝脏脂肪代谢、周围脂肪组织脂肪因子表达调控、脂肪组织对胰岛素敏感性的调节、脂肪酸氧化代谢调节[13－14]。此外，肥胖是一种炎症状态的观点近来已被越来越多的学者认可，而与体内炎症密切相关的脂联素很有可能通过此环节参与了预防性使用托吡酯的偏头痛患者的体重变化过程。毕竟，偏头痛的发病和预防治疗亦是一个与炎症密切相关的过程。

胰岛素敏感指数与体重变化的关系及其相关机制已比较明确。托吡酯导致大鼠及糖尿病患者体内胰岛素敏感指数变化的研究之前亦有报道[15]。本研究显示，在使用托吡酯预防治疗偏头痛的患者体内观察到了胰岛素敏感指数类似的变化，但这种变化究竟是托吡酯直接导致，还是通过脂联素变化引起或是二者兼而有之，仍有待进一步研究证实。毕竟本研究中的相关性分析显示胰岛素敏感指数与脂联素关系密切，而已有研究显示脂联素可增强胰岛素敏感性[13]。

本研究中多元回归分析显示，游离脂肪酸与体重改变亦密切相关。游离脂肪酸可能通过调节细胞膜上胰岛素受体，调节β细胞凋亡、葡萄糖转运子2表达，干扰胰岛素受体酶联系统的信号转导，干扰糖脂代谢基因表达等机制来调节代谢以及导致体重变化[16]。在使用托吡酯预防治疗偏头痛的患者体内观察到游离脂肪酸减少，以往的研究中尚未见报道，且游离脂肪酸与胰岛素敏感指数呈负相关与先前的研究报道一致，提示托吡酯可能通过游离脂肪酸间接调节胰岛素敏感指数而导致体重减轻，具体机制有待进一步研究。

另一与体重改变密切相关的瘦素，在本研究中未发现有统计学意义上的变化。这可能与瘦素导致的体重变化受食欲影响为主有关[17]，而本研究中未发现患者有明显的食欲改变。

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