局部进展期胃癌的新辅助化疗及联合脏器切除术疗效分析

李 柱，李 亮，吕国庆，隋 梁，彭 安，童刚领，刘 铮△

（北京大学深圳医院：1.肿瘤科；2.胃肠外科，广东深圳518036）

局部进展期胃癌是指胃癌侵犯周围器官，如肝脏、胰腺、横结肠等周围器官，或有局部淋巴结转移，局限于肿瘤周围，但无远处淋巴结转移。传统上以上情况一般放弃手术切除，单纯做胃空场吻合术或不作处置单纯关腹，治疗效果差，5年生存率仅20%以下[2]。因此改变治疗模式以改善预后至关重要，作者通过对50例局部进展期胃癌患者的回顾性分析，探讨局部进展期胃癌新辅助化学治疗与联合脏器全切除术疗效及并发症情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院术前增强CT诊断胃癌侵犯肝左叶、横结肠、胰腺患者50例。根据新辅助化疗情况及术中是否联合脏器切除分为3组。术前新辅助化疗肿瘤缩小，术中采用联合脏器切除术15例为A组；术前新辅助化疗肿瘤稳定，术中采用联合脏器切除术6例为B组；术前化疗稳定或进展，术中探查后家属要求放弃进一步手术切除共29例为C组，化疗方案与B组相同。所有患者年龄介于28～70岁，随访至患者死亡。手术中切除范围符合癌症根治的标准，术前、术后的化疗由肿瘤科医生完成，手术由胃肠外科医生进行。

1.2 治疗方法 （1）A组新辅助化疗方案为mFOLFOX6，奥沙利铂85 mg／m2，静脉滴注（2 h），第1天；四氢叶酸钙400 mg／m2，静脉滴注（2 h），第1天；氟尿嘧啶0.4 g／m2，静脉推注（四氢叶酸钙之后用）；氟尿嘧啶2.4 g／m2，持续静脉灌注（经化疗泵灌注）46 h；每2周重复1次，2～3周期CT评价病灶缩小的患者休息2周后进行手术，手术中有腹水患者，抽取腹水进行离心处理后，进行脱落细胞学检查，对无腹水患者，用500 mL生理盐水冲洗腹腔后，对生理盐水进行离心处理，对未发现癌细胞者，进行手术切除，手术切除范围包括全胃、肝左叶（或左外叶）、胰体尾部、脾脏、横结肠，切缘按所在器官肿瘤根治性切除的原则进行，横结肠1期吻合，结肠吻合方式采用强生公司75 mm切割闭合器进行逆蠕动侧侧吻合，术中留置4根引流管，分别位于食道空肠吻合口、肝脏切缘、胰腺切缘、结肠吻合口，围术期给予抗炎及营养支持治疗，术后注意观察引流管引出液的性质，如发生吻合口瘘，给予营养支持及持续腹腔负压冲洗，术后由肿瘤科医生给予原方案化疗，共进行12个周期化疗。对于术前术后的化疗的不良反应，予对症处理。（2）B组术前治疗及手术切除范围与A组相同，术前新辅助化疗方案与A组相同，术后化疗方案为DCF，术后化疗方案为DCF，即多西紫杉醇75 mg／m2静脉滴注，第1天；5－氟尿嘧啶750 mg／m2持续静脉滴注24 h，第1～5天；顺铂75 mg／m2静脉滴注，第1天；每3周1次，化疗时间共6个月。（3）C组术前新辅助化疗及术后化疗与B组相同。以上所有患者疾病进展后均采用化疗，根据既往选择化疗药物调整化疗方案，直至患者无法耐受化疗后予以对症支持治疗。所有病例根据术前及术后增强CT评估疗效。

1.3 评价指标 主要根据患者的生存时间，比较手术切除及术前术后化疗在提高患者生存时间上的意义，并根据并发症的发生情况综合衡量手术的切除的意义。根据术后病理有无切缘淋巴结转移或癌浸润评价是否根治性切除，术后切缘病理阴性为根治性切除，否则为姑息性切除。

1.4 统计学处理 应用SPSS 16.0统计软件进行分析，患者的生存情况采用Kaplan－Meier方法进行分析，生存率比较用log－rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

A组15例患者疗效评价均为部分缓解，但其侵犯器官没有变化，其中9例侵犯主动脉，术前认为无法切除病例经化疗后转化为可切除病例，术后3例发生结肠吻合口瘘，经持续负压冲洗及营养支持治疗，平均2月时间后愈合，A组患者平均生存时间30.1个月。B组6例患者疗效评价均稳定，术后1例并发吻合口瘘，B组患者平均生存时间18.5个月。C组29例患者中疗效评价23例稳定，6例进展，因家属拒绝等未进行联合脏器切除手术治疗，C组患者平均生存时间11.4个月。A组、B组、C组1年生存率分别为100.0%、83.3%和20.7%（P＝0.000）。

3 讨 论

胃癌侵犯周围器官，进展期胃癌的扩散形式以局部浸润和淋巴结转移为主，易侵犯或累及胃周邻近的脏器，如胰、肝、胆、十二指肠、横结肠及其系膜等，其中以胰腺最为常见[1]。剖腹探查后往往不是因肿瘤侵及邻近器官，或是因发生广泛浸润转移而放弃手术或仅行姑息性切除手术，5年生存率低，治疗效果差[2]。

作者所在医院选用有完整随访资料病例50例进行分析，采用增强CT技术评估肿瘤的分期，评估手术切除的可能性，并提供动态跟踪的手段，根据肿瘤影像学的变化评估化疗的效果。Meta分析显示在胃癌治疗中缩短给药间期的剂量密集疗法优于3周或4周为一周期的常规给药方案[3]，因此作者本次临床疗效分析，采用2周的短周期新辅助化疗。手术前经新辅助化疗后，发现通过mFOLFOX6方案治疗局部进展期胃癌，经增强CT检查肿瘤能够缩小者，15例患者疗效评价部分缓解，无完全缓解的患者，有效率达到30%，说明患者对化疗有效，虽然肿瘤缩小，部分病例由不可切除变为可切除，但未观察到肿瘤TNM分期的降期作用，可能与化疗只做2周期的化疗有关。作者认为术前的新辅助化疗，可以达到以下作用：（1）对化疗敏感病例，可使肿瘤缩小，提高手术切除率；（2）可以判断术前化疗对肿瘤的敏感性，为术后化疗更改方案提供依据；（3）可以治疗术前已经存在的微小转移或亚临床灶。

作者在手术中根据肿瘤侵犯的范围决定切除范围，原则是切除全胃，肿瘤侵犯的器官切缘按所在器官肿瘤根治性切除的一般原则进行，最终由术后病例确定是否为根治性切除。根据术后病理有无切缘淋巴结转移或癌浸润，评价是否根治性切除，术后切缘病理阴性为根治性切除，否则为姑息性切除，根据以上标准，根治性切除率42%。与国内其他学者对于侵犯临近脏器的胃癌切除率接近，例如韩方海等[4]统计82例，联合脏器切除率为41%。经过围手术期的康复治疗后进一步化疗，术前新辅助化疗被认为是一种化疗的体内敏感试验[5]，根据这一原则，对于化疗无法使肿瘤缩小者，说明化疗方案对患者不敏感，此时应更改化疗方案。经过新辅助治疗复查CT疗效评价稳定或者进展的患者，考虑到肿瘤细胞可能对新辅助化疗药物存在耐药，在后续治疗过程中换用DCF方案，以提高患者的临床获益率，改善患者的预后。DCF方案中紫杉类药物促进微管的聚合和稳定，阻断有丝分裂，抑制肿瘤生长，具有广谱的抗肿瘤效果。紫杉类药包括紫杉醇与多西紫杉醇。文献报导多西紫杉醇治疗晚期，与DDP联合应用有效率为37%～53%[6－7]，与氟尿嘧啶联合有效率为28%[8－9]。

Jong－Han等[10]认为在控制术后胰瘘、吻合口瘘及脓肿形成等并发症的基础上，行联合脏器根治切除是必要的，如不能行根治切除，则姑息性切除也是有利的。作者的随访结果为：手术组和非手术组1年生存率分别为95.2%和20.7%（P＝0.000），A组、B组、C组1年生存率分别为：100%、83.3%和20.7%（P＝0.000）。可见无论术前新辅助化疗是否可使肿瘤缩小，无论是根治性或姑息性的联合脏器切除生存时间明显延长。Kobayashi等[11]报道1993～2000年间82例在剖腹探查中发现肿瘤侵犯周围器官，其中50例患者进行扩大根治性切除，切除部分受侵犯脏器，5年生存率为36.9%。虽然作者的数据无5年生存患者，但根治性的联合脏器切除明显较姑息性切除或不切除患者生存时间长，可见手术切除是其关键环节。其原因是原发胃肿瘤局部浸润周围器官与肿瘤细胞淋巴结转移在生物学行为上是有差异的，因此认为胃癌侵犯邻近脏器的患者只要没有肝脏血行转移、腹膜种植和淋巴结广泛转移等不能治愈的因素外，应积极将胃癌和受侵邻近脏器一并切除。因此，目前手术切除仍是胃癌的主要治疗手段，根治性胃癌手术是给患者带来治愈的惟一希望，对于肿块较大、术前估计切除有困难者，不要轻易放弃手术治疗[12]。对于手术并发症的担心，随着着手术技术的提高，围术期治疗的进步，手术切除任何器官不是技术上的问题，术后进行严密的检测，注意低蛋白血症的纠正及围术期营养支持，吻合口瘘等并发症已经减少，虽然仍有一部分手术并发症，但可经保守治疗痊愈，因此手术切除不应该成为治疗癌症浸润周围器官的障碍。本研究发现，行手术的21例患者，围术期3例发生结肠吻合口瘘，经积极对照支持治疗后恢复，也无死亡出现，所以积极地外科手术对改善预后至关重要。

术前新辅助化疗及术中争取联合脏器切除，对于肿瘤侵犯周围器官又无远处转移的病例，可以明显提高其生存时间，其手术后的风险可以通过保守治疗治愈，是可以承受的。但本临床研究样本量不大，并且临床观察难以进行随机对照，需要更大样本的临床研究来进一步证明其作用。

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