达沙替尼应用于伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病的研究进展

燕 玮，杨 威

慢性粒细胞白血病(CML)是一种起源于造血干细胞的恶性增殖性疾病，占全部白血病的13%，成人发病率1～2/10万，以9号和22号染色体易位t(9:22)(q34;ql1)形成的费城染色体(Ph)为特征。该易位形成一种新的融合基因(BCR-ABL)，此基因编码融合型蛋白p210，即一种活性酪氨酸激酶，能够导致髓系造血的异常克隆性增殖，这是导致CML的根本原因［1］，也是治疗的靶向位点。2001年，首个Bcr-Abl激酶抑制剂伊马替尼(商品名格列卫，Glivee)在美国获准上市，很快成为慢性期CML患者的一线治疗措施。尽管该药具有良好的疗效和耐受性，但其逐步出现的耐药性是治疗的一大难题。第二代靶向治疗药物如达沙替尼等具有更大的抗耐药潜力，本文对此进行综述。

1 伊马替尼的耐药机制

耐药性可分为原发性和继发性，原发性指从用药开始即缺乏对药物的血液学和细胞学的反应;继发性即获得性耐药，是指患者在对药物出现反应后又出现的疾病进展。原发性耐药的机制尚未明确，继发性耐药机制大致分为4个方面:由于ABL激酶突变干扰药物结合和激酶活性;BCRABL激酶的表达增强;血浆结合和药物外流导致的细胞内药物浓度降低;不依赖BCR-ABL突变的耐药机制。导致耐药的原因是BCR-ABL的突变。伊马替尼是ATP的竞争性抑制剂，其吡啶和嘧啶环占领BCR-ABL激酶非活化构象上的ATP结合位点，阻碍ATP的鸟嘌呤与BCR-ABL结合。这种精密的结合容易被BCR-ABL的突变打乱，形成伊马替尼不能结合的BCR-ABL激酶活化构象。目前已证实了BCR-ABL的许多突变体，可分为4类［2］:磷……