零售药店在药源性危害防治中的作用及对策

北京医药集团职工大学（100079）张秀丽

药源性危害（Drug Misadventure）是泛指药品使用导致的患者生命或身体健康损害的事件[1]。药源性危害一直困扰着千千万万的患者，世界卫生组织于上世纪70年代指出，全球死亡患者中有1/3并不是死于自然疾病本身，而是死于不合理用药。此后，药害的严重性与普遍性开始公开于全世界人民的面前。仅从1922年～1979年，国外报道的重大药害事件就有20起左右，累计死亡万余人，伤残数万人。

1 二十世纪中后期药源性危害典型案例

1.1国外 其中最为典型的事件有以下3例。

1.1.1反应停事件[2][3][4]。

1.1.2氨基比林致粒细胞缺乏。

1.1.3孕妇应用孕激素引起女婴男性化。

1.2国内 目前，在我国残疾人中，约有1/3为听力残疾，其致聋原因60%～80%与使用氨基糖苷类抗生素，尤其是硫酸双氢链霉素、庆大霉素和卡那霉素有关[5][6][7][8]。1988年以来，国内出现的较严重的药源性疾病有以下3种。

1.2.1乙双吗啉、乙亚胺治疗银屑病致白血病[9]。

1.2.2酮康唑致严重肝损害[10]。

1.2.3左旋咪唑引起脑炎综合征[11]。

1.3药源性的其他损害 一般临床医生只重视肝、肾、消化系统和皮肤所发生的药物不良反应和药源性疾病，而忽视对其他方面的损害；但近年来，药源性发热和视功能损害等对于临床治疗的影响和干扰日益突出，引起了相关部门重视。

1.3.1药源性发热[12][13]在临床诊疗中，药源性发热经常给诊疗思路带来干扰。从1994年1月～2005年12月在国内有关杂志中，笔者检索到药源性发热1540例，排在前3位的是：中药及其制剂、抗微生物药物及作用于中枢神经系统药物所引起的发热，其所占例数分别是834例、430例、71例；从性别看男性多于女性，分别是884例、659例；从不同的给药途径分析，注射给药大于其他给药途径，分别是1411例、129例；药源性发热时间也有所不同，用药后48小时之内有1265例、超过48小时有275例。

1.3.2药源性视功能损害[14][15]

1.3.2.1致角膜上皮脱落 复方磺胺甲恶唑钠滴眼液[16]、碘伏消毒致角膜上皮脱落（使用时不慎有少许药物渗入眼内）[17]。

1.3.2.2暂时性致失明 复方苯乙哌啶中毒致暂时性失明（患儿2岁，误服复方苯乙哌啶而引起暂时性失明）[18]；皮质激素（变应性鼻炎行双下鼻甲曲安奈德注射，暂时性失明，考虑可能是药物注射引起鼻神经反射，致眼底血管痉挛，一过性缺血）[19]；奈替米星致双眼暂时性失明（奈替米星0.2g+炎琥宁80mg+5%葡萄糖500mL，静点2天）[20]；异烟肼（患儿4岁，误服异烟肼10余片，双下肢软瘫，双目失明）[21]。

1.3.2.3致青光眼 阿托品致急性青光眼（术前肌注0.5mg，术后出现症状，经匹罗卡品点眼，恢复正常）[22]。

1.3.2.4致眼部炎症 林可霉素致结膜炎（奇痒，停药后症状消失）[23]。

1.3.2.5致眼部出血 静注阿托品（有机磷中毒抢救，阿托品化后双眼球结膜下点状出血。氯霉素点眼，减少阿托品用量，逐渐消失）[24]。

1.3.2.6致眼部药疹 对乙酰氨基酚（患儿5岁，发热时服用0.25，4小时后双眼角出现红斑、破溃，给予地塞米松肌注、氟轻松外敷，8天后愈）[25]。

1.3.2.7致视力障碍 主要包括甲硝唑、氧氟沙星、环孢素A、硝酸甘油、山莨菪碱、利培酮、氯氟平七种药[26]。

上述惊人案例、数据表明，药源性危害事件严重威胁着人们的健康甚至是生命安全，应引起高度警觉。

2 药源性危害的原因剖析

药源性疾病的特点主要包括：有明确的用药史；一般停止给药可终止疾病发展；“再激发”试验可再现停药后消失的症状；药物与疾病现象有因果依存关系。

导致药源性危害事件发生的原因有三个方面：①药品不良反应引起的损害；②合格药品由于使用不当引起的损害；③药品质量缺陷引起的损害。

2.1药物不良反应（ADR） 是合格药品在正常用法用量下出现的、与用药目的无关的、或意外的有害反应，是患者接受医学治疗所要承担的风险和可能付出的代价。这其中又包括以下方面。

2.1.1药物本身的毒副作用 如反应停、西沙必利等在研制过程中并未发现其有严重的毒副作用，上市后通过回顾及流行病学调查确认不良反应发生的相关性，却已对患者造成无法弥补的伤害甚至失去生命。

2.1.2药物相互作用 药物与药物之间相互作用，如5-氟尿嘧啶（5-Fu）与索利夫定相互作用，导致15例并发带状疱疹的癌症患者死于5-Fu中毒[27][28]；药物与疾病，如加替沙星上市后监测研究所涉及的1.5万患者中，低血糖事件发生率：非糖尿病患者0.3‰，糖尿病患者6.4‰；高血糖事件发生率：非糖尿病尿病患者0.07‰，糖尿病患者13‰[29]。药物与食物相互作用，KIM等研究了市场上常见的几种水果汁对人细胞色素P450 3A酶（CYP3A）活性的影响。结果表明，这些水果汁均能不同程度抑制CYP3A酶的活性。抑制能力的大小为：葡萄柚汁＞黑桑椹汁＞野葡萄汁＞石榴汁＞黑山莓汁。

2.1.3药物制剂因素 与药物的主要成分有关，也与主要成分的分解产物、副产物和制剂中的溶剂、赋形及药物的稳定性等有关。如牛黄解毒片中含有砷，若长期大量服用很可能造成砷中毒。

2.1.4成分品种混淆 如龙胆泻肝丸中的关木通和木通。关木通含马兜铃酸，具有很强的肾毒性；木通利尿作用明显，又有较好的抗药作用，毒副作用小。

也有人认为，药品不良反应可以界定为“符合标准规定的合格药品，在按照国家批准的药品说明书正常使用情况下发生的、与用药目的无关的有害反应”[30]，以排除违背药品说明书规定的适应症、注意事项和配伍禁忌，而在“正常用法用量下”使用，所造成的损害，这种用药不当并非药物本身原因而是人为因素导致。

2.2用药不当 包括使用错误的药品、错误的剂量及药物滥用。

2.2.1错误用药 既有医护工作者的原因，也有患者的因素。

2.2.1.1药物本身 如甲氧氯普胺的有效剂量与中毒剂量之间缺乏严格界限。Cunningham等对120例使用甲氧氯普胺防治肿瘤化疗患者呕吐的观察显示，20%的患者发生了锥体外系症状。

2.2.1.2医师因素 诊疗水平低，因诊断错误而用药；缺乏药学知识，对药物组成成分、药物间相互作用、不良反应等方面的知识了解不够，选择药物不当、出现配伍禁忌用药，甚至出现使用含有相同活性成分的单方和复方制剂，或是将药物不良反应误诊为其他疾病；责任心不强，因疏忽而错误地使用其他药品或用法用量错误；忽视患者的既往病史、过敏史、本次患病用药史及重要器官的病变；用药时间过长；迁就愚昧患者，放弃药物治疗决策权，听凭患者意见；医德医风不正，违反治疗原则，开高价药、新药，追求高回报。

2.2.1.3护士因素 未能正确执行医嘱；操作有误。

2.2.1.4药师因素 药学知识不扎实，没有熟练掌握药物间的相互作用，导致审方时没有发现问题，未能提出修改；调剂配发错误，由于责任心不强、工作不专心，操作失误，未按医师处方正确调配；用药指导不细致，包括对患者使用特殊药品、特定时间服药的指导；协作和交流不够，包括宣传合理用药知识、新药信息、药物不良反应信息提供不及时。

2.2.1.5患者因素 患者的年龄、性别、遗传、身体机能、对药物的敏感性不同会产生不同反应；患者的依从性差别，积极配合治疗，遵照医嘱正确服药是保证合理用药、使疾病迅速康复的关键因素。依从性差，盲目地听从他人或媒体的宣传、自行用药、重复用药，少数人甚至为追求特殊的用药效应，滥用药品。也有部分老年患者因治疗方案复杂导致依从性差。

2.2.2药物滥用 抗生素的不合理使用尤为显著。我国呼吸疾病患者主要死于肺部感染，但治疗肺部感染的主要药物—抗生素应用合理的不到50%。除了诊疗水平低下，利益的追逐是不可忽视的因素。

2.2.3药品质量事故 明显具有生产厂家、批次及发生时间相对集中的特点。与ADR相比，药品质量事故性质恶劣、危害程度高且有明显的人为因素，究其原因应有：①企业主要领导对药品质量意识淡薄 ；②企业通过GMP后，放松质量管理；③人员专业知识水平低，不具备相关岗位的能力要求；④为控制生产成本违规操作，以次充好、以假乱真或任意改变工艺流程；⑤药品监督管理部门监管不到位。

3 防治与对策

3.1防治 笔者认为，药源性危害应重在“防”，所谓“防”既应包括使用过程，更要包括药品的研发、审批和生产环节，且只有对后者的大力监管才能防患于未然。我国由于研发能力较低，大多数药品为仿制药，但与进口药相比，很多仿制药的药品说明书中的不良反应轻描淡写，或者语言不详含糊带过，也很少给出不良反应的发生率供医患参考。药品说明书是医务工作者学习新药知识的重要窗口，这个窗口的缺失势必导致药源性的损害。

如异维A酸胶丸，商品名泰尔丝，原药品说明书中关于注意事项共有七部分，内容180个字，涉及精神系统的仅有“精神症状、抑郁”6 个字，而Accutane牌异维A酸关于不良反应共有十四部分，内容3000多字，且明确提出服用后可能发生抑郁并有自杀倾向。国家食品药品监督管理局于2011年1月28日下发了“关于修订异维A酸制剂说明书的通知”将不良反应增至900多字，并明确指出本品有“自杀意念、自杀倾向”。

药品生产环节更是责任重大，药品生产厂家应严把质量关，关键岗位由有实践经验的药学专业人员担任。认真执行《药品管理法》、GMP，把好原材料关，按工艺流程生产，做好出厂前检验，杜绝不合格品出厂，标签及外包装按规定管理，防止不法事件发生。

3.2对策

3.2.1树立良好的医德医风，仔细询问患者情况，如既往病史、过敏史等，根据具体情况正确选择药物。

3.2.2合理用药，严格掌握适应症、剂量、禁忌症等。对有肝病和肾病的患者，除选用对肝肾功能无害的药物外，还应根据患者的具体情况调整给药途径、用药剂量和给药间隔时间，对特殊人群用药更要谨慎使用药物。

3.2.3护士要严格执行医嘱。用药前严格按照药品说明书对注射剂进行检查：外观、瓶盖有无松动、液体是否澄清、粉针有无结块变色，如有异常，杜绝使用。按照规程操作，静脉注射控制滴速。中药注射剂应独自使用，必要时两组液体间用生理盐水冲洗输液器。外用药及消毒剂使用严格控制在病患部位。

3.2.4药师要加强药品管理，尤其是对新药、中药制剂及抗生素；严格“四查十对”制度；定期、主动向临床医师、护士进行安全用药讲解、提供新药及不良反应信息，提高临床合理用药水平，使用药更加规范化，减少并防止药源性疾病的发生，做到安全、有效、经济地合理用药，保障人民群众的身体健康。

3.2.5医师、护士及药师均应不断加强业务学习，提高专业水平，为患者提供高质量的医疗服务。

3.2.6严格执行药品GSP，按照正规渠道采购药品，做好进货验收及库房的养护保管，严把药品质量关。

3.2.7在基层医疗单位和企业建立ADR监测网，使监测制度化、规范化、网络化。

3.2.8监管部门由药学专业、有丰富生产和检验经验人员组成，防患于未然。

3.2.9国家ADR中心应及时反馈ADR状况，以引起各部门、生产企业、医疗单位及药品零售企业的重视。深入观察、研究ADR，包括临床前、上市后的药物流行病学和ADR机制的调查研究。

3.2.10患者应详细阅读药品说明书，根据个人具体情况及时与医生及药师取得联系。

3.2.11发现有疑似药源性危害症状，应及时停药，确定病因，不可轻易再次使用可疑药物，以免造成更大损害。

3.2.12如经停药还未能缓解症状，应尽早采取对症治疗。

4 零售药店在预防药害事件中的作用

随着我国医疗改革的推进，患者选择从药店购药人数逐年增加，作为零售药店的专业技术人员，在药害事件的预防上应大有作为。

我国1982年开始了GSP的起草工作，2000年7月1日起正式施行且对药品批发企业和零售企业进行了区分对待，内容具体、科学、丰富、实用，是药店经营的纲领性文件，药店在实际工作中应以GSP为准则，以药品质量为生命线。而为了更好地为人民健康服务，更应推广实施《优良药店工作规范》（GPP），GPP是在GSP基础上为全面提升药店经营服务水平而制订的一种行业自律规范，它要求药店的药学技术人员在任何情况下首先关注的应是患者的健康；药店所有活动的核心是将合适、合格的药品提供给正确的顾客，并为患者提供适当的建议，监督药品使用的效果；它要求药店提供优质的、明确的、多样化的服务，合理、经济地指导居民用药。具体说来应做到以下几点。

4.1尽快在零售药店配备合格的执业药师，建立规范化的药品咨询服务体系，为患者提供药学服务，承担患者的用药咨询，帮助其正确认识药品、选择药品，掌握用药方法，认识到ADR及潜在的风险。提高执业药师和驻店药师素质，为患者合理用药提供保证。

现代社会，药师的职责不仅仅是提供安全、有效的药品，还应该包括指导用药与用药咨询。特别是药师要指导正确选药，合理用药干预药源性疾病。这就要求药师必须具有较高的素质、扎实的专业技能、良好的职业道德，以及较强的组织协调能力、沟通能力和法制观念。

4.2建立健全ADR制度使ADR制度不流于表面。目前ADR的上报来源主要是医疗系统，零售药店上报率低既有主动因素也有被动原因：①零售药店销售人员普遍学历较低，对于ADR的识别能力不强；②发生不良反应后顾客首选去医疗机构就诊，鲜有反馈信息给药店。因此，重视药店员工继续教育，提高员工参与ADR监测的能力尤为重要。

4.3改善消费者购药、用药习惯，培养其主动向药师咨询、安全购药、用药的意识。药品交易时，营业员主动明确告知顾客，安全用药咨询和指导请找驻店执业药师，并且主动告知消费者执业药师的咨询电话，以便在需要安全用药咨询和指导时能随时随地获得帮助。

4.4坚持“四查十对”。药品是特殊的商品，发生销售错误可能导致严重的后果。审核处方项目填写是否完整，包括患者姓名、年龄、性别、诊疗科室、诊断、病历号、医师签名并盖章、处方日期等；是否系说明书适应症外用药；药品剂型、规格、数量、用法、用量、疗程等是否有误；配伍禁忌、有害的药物相互作用、超剂量、重复用药等；同时特别注意儿童、老人、妊娠期、哺乳期、肝肾功能不良的患者的用药是否有禁忌。