2型糖尿病患者血糖波动对血管并发症的影响

何军华，吴慧璐，李 慧

慢性持续性高血糖和波动性高血糖是血糖异常的两种主要表现形式，严格的血糖控制无疑对于防治糖尿病慢性并发症起着至关重要的作用，但已有证据表明，血糖波动也与糖尿病的血管病变密切相关，血糖波动幅度增大更能增加患者发生慢性血管并发症的危险［1，2］。本研究即应用动态血糖监测系统评估血糖波动情况，并通过分析其与尿白蛋白、踝肱指数（ankle－brachial index，ABI）、胰岛素敏感性的关系，探讨2型糖尿病患者血糖波动与血管并发症的关系以及血糖波动的影响因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 根据1999年WHO糖尿病诊断及分型标准，选取2008年1月—2011年12月在我院内分泌科住院诊治并行动态血糖监测的2型糖尿病患者107例，其中男53例，女54例，年龄17岁～70岁。排除标准：糖尿病急性代谢并发症；可影响尿白蛋白排泄的疾病如创伤、发热、重度心功能不全、泌尿系感染或其他原因所致的肾脏疾病；因下肢外伤、截肢或重度水肿等原因不能行ABI测量的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 根据原始病历记录，收集以下资料：年龄、性别、糖尿病病程、收缩压（SBP）、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FIns）、糖化血红蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）、尿白蛋白与肌酐比值（albumin creatinine ratio，ACR）及 ABI。ACR检测采用晨尿免疫比浊法测定。ABI测量统一使用ES－100V3多普勒血流探测仪测定。检查前，患者休息5min～10 min，仰卧位，分别置12cm×40cm袖带于双上臂。用8MHz多普勒探头于肘部肱动脉处获取信号，测得双侧肱动脉收缩压（BSBP），取两者中的高值。置相同袖带于踝部，用多普勒探头于胫后动脉、足背动脉处获取信号，测得双侧踝动脉收缩压（ASBP），取其高值，ASBP高值／BSBP高值即为ABI，相同方法测对侧肢体ABI。取左右两侧ABI的低值作为该患者的ABI进行统计分析。

1.2.2 胰岛素敏感性的评估 计算胰岛素敏感指数（ISI）［3］，计算公式：ISI＝Ln［1／FIns（mU／L）×FPG（mmol／L）］。

1.2.3 血糖波动的评估 采用动态血糖监测系统（CGMS，美国Medtronic MininMed公司）对受试者进行连续72h的血糖监测，每天至少输入4次指尖血糖值进行校正。采用平均血糖波动幅度（mean amplitude of glycemic excursion，MAGE）评估血糖波动情况。MAGE是筛选受试者72h内波动幅度大于1个平均血糖水平标准差的有效血糖波动，根据第1个有效波动的方向统计血糖波动幅度，MAGE为有效血糖波动幅度的平均值［4］。

1.2.4 分组 依据ABI值分为两组：ABI＜0.9为低ABI组；0.9≤ABI≤1.3为ABI正常组。依据ACR水平分为3组：ACR＜30mg／g为正常白蛋白尿组（NAU组）；30mg／g≤ACR＜300 mg／g为微量白蛋白尿组（MIAU组）；ACR≥300mg／g为大量白蛋白尿组（MAAU组）；MIAU和 MAAU统称为蛋白尿组（AU组）。依据 MAGE分为两组：MAGE＞3.86mmol／L为MAGE升高组；MAGE≤3.86mmol／L为 MAGE正常组。1.3 统计学处理 计量资料呈正态分布者以均数±标准差（x±s）表示，非正态分布者以中位数（四分位间距）表示。正态分布数据两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，非正态分布数据采用非参数检验，百分率的比较采用χ2检验。多因素分析采用Logistic回归分析及逐步多元回归分析。数据处理由SPSS16.0软件完成。

2 结 果

2.1 ABI正常组与低ABI组临床特征比较 107例研究对象中伴有低ABI的患者49例（45.8%）。低ABI组年龄、糖尿病病程、SBP、HbA1c及 MAGE均高于ABI正常组，而ISI低于ABI正常组，差异有统计学意义（P＜0.01）。详见表1。

表1 ABI正常组与低ABI组临床特征比较

2.2 2型糖尿病患者NAU组、MIAU组、MAAU组临床特征比较 107例研究对象中伴有 MAAU的患者23例（21.5%），伴有MIAU的患者26例（24.3%），MAAU组、MIAU组年龄、糖尿病病程、SBP及MAGE均高于NAU组（P＜0.05），而ISI低于NAU组，差异有统计学意义（P＜0.05）。MAAU组糖尿病病程、HbA1c及 MAGE高于 MIAU组，而ISI低于 MIAU组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 MAAU组、MIAU组与NAU组临床特征比较

2.3 2型糖尿病患者ABI的影响因素分析 对2型糖尿病患者进行 ABI水平与年龄、病程、SBP、LDL－C、HbA1c、ISI、MAGE的Logistic回归分析显示，年龄大、病程长、血压高、MAGE高是导致ABI降低的危险因素，而高ISI是保护因素。详见表3。

表3 2型糖尿病患者ABI的影响因素分析

2.4 2型糖尿病患者ACR的影响因素分析 对2型糖尿病患者进行 ACR水平与年龄、病程、SBP、LDL－C、HbA1c、ISI、MAGE的Logistic回归分析显示，年龄大、病程长、血压高、HbA1c及MAGE升高是导致2型糖尿病患者发生尿白蛋白的危险因素，而高ISI是保护因素。详见表4。

表4 2型糖尿病患者ACR的影响因素分析

2.5 2型糖尿病患者血糖波动的特征 低ABI组MAGE（4.95±0.23）mmol／L，显著高于 ABI正常组（3.05±0.14）mmol／L；MAAU组MAGE（5.6 1±1.1 3）mmol／L，MIAU组MAGE（4.81±0.69）mmol／L，显著高于 NAU组（2.80±0.87）mmol／L（P＜0.01）。

以MAGE水平超过对照组MAGE的x±1.96s（3.86 mmol／L）定为MAGE升高的诊断标准［4］，据此将研究对象分为两组：MAGE正常组（53例，49.5%）与 MAGE升高组（54例，50.5%）。MAGE升高组与MAGE正常组低ABI的发生率分别为61.9%、29.3%，MAAU 的发生率分别为35.7%、7.3%，MIAU的发生率分别为33.3%、14.6%，差异均有统计学意义（P＜0.01）。MAGE升高组年龄、病程、SBP及 HbA1c均高于MAGE正常组（P＜0.0 1），而ISI低于MAGE正常组（P＜0.01）。详见表5。

表5 MAGE正常组及升高组一般资料及各检查指标比较

2.6 2型糖尿病患者MAGE的影响因素分析 对2型糖尿病患者进行 MAGE水平与年龄、病程、SBP、LDL－C、HbA1c及ISI的逐步多元回归分析显示，年龄大、病程长、HbA1c高是导致MAGE升高的危险因素，而高ISI是保护因素，其中ISI的影响因素最大。详见表6。

表6 2型糖尿病患者MAGE的影响因素分析

3 讨 论

血管并发症是糖尿病患者致残、致死的重要原因，如何防治糖尿病血管并发症一直是医学界的研究热点。早期的研究多关注于长期慢性高血糖的危害。近年，血糖过度波动对糖尿病慢性并发症的影响也日益受到关注［5］，动态血糖监测系统的问世，使得这类研究更加科学、可行和方便。血糖波动是指血糖水平在峰值和谷值之间震荡的非稳定状态，评估血糖波动有许多参数，其中平均MAGE目前被认为是反映血糖波动的金标准［6］，与其他指标相比具有更好的灵敏度［7］。

ABI早期主要用于检测下肢动脉疾病，现已作为诊断糖尿病周围血管病变的标准和筛选手段［8］。近几年国内外研究表明，ABI不仅可用于下肢动脉疾病的诊断，而且是全身动脉硬化及其严重程度的强预测因子，低ABI是心脑血管事件的独立危险因素［9，10］。2007年欧洲高血压病指南已将ABI列为心血管疾病筛选的一种手段。目前ABI较统一的正常值为0.9～1.3，＜0.9为轻度缺血，0.5～0.7为中度缺血，＜0.5为重度缺血，异常增高（≥1.3）提示下肢动脉存在明显钙化。本研究发现，年龄大、病程长、血压高、MAGE高是导致ABI降低的危险因素，而高ISI是保护因素。研究对象中低ABI的患者较ABI正常的患者血糖波动幅度更大，并且MAGE升高组的低ABI发生率明显高于MAGE正常组，表明血糖波动大的患者更易发生血管病变。

微量白蛋白尿是糖尿病肾病的早期表现，也有学者认为其亦是全身内皮细胞功能损伤和微血管病变的重要标志。本研究发现，随着年龄增大、病程延长、血压增高、HbA1c及 MAGE升高，2型糖尿病患者发生尿白蛋白的危险性越大，而高ISI是其保护因素。MAAU组较MIAU组血糖波动更明显，与NAU组比较，两组MAGE均增高，表明随着微量白蛋白尿的出现及增多，血糖波动幅度逐渐增大。该组患者超过50%表现为MAGE升高，高MAGE患者MAAU及MIAU的发生率均高于MAGE正常的患者，表明血糖波动大的患者更易发生尿蛋白。

胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损是2型糖尿病发病的中心环节，以往研究已证实持续性高血糖可使机体对胰岛素的敏感性下降，使胰岛素的合成和分泌减少。本研究发现，MAGE升高组年龄、病程、SBP及HbA1c均高于MAGE正常组，而ISI低于MAGE正常组，表明随着血糖波动增大，机体对胰岛素的敏感性越差。回归分析显示，年龄大、病程长、HbA1c高是导致MAGE升高的危险因素，而高ISI是保护因素，其中ISI的影响因素最大，说明胰岛素抵抗是影响血糖波动的主要因素，但目前，对血糖波动及胰岛素抵抗的因果关系研究很少，尚需进一步深入研究。

本研究中LDL－C在各类分组中均无统计学意义，出现这种情况的原因可能与调脂药物治疗、饮食控制等有关。

越来越多的研究表明，血糖波动可能成为独立于HbA1c的糖尿病慢性并发症的危险因素。本文结果也显示血糖波动水平升高的患者出现低ABI、MAAU及MIAU的风险增高，胰岛素抵抗程度更重，这提示在严格降糖的同时，还要注重血糖的稳定性及精细调节。

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［4］ 莫一菲，周健，贾伟平.血糖波动的评价指标——平均血糖波动幅度的临床意义及研究进展［J］.中华糖尿病杂志，2011，3（3）：259－263.

［5］ 申虎威，李燕，邢莉，等.血糖波动与糖尿病大血管病变的相关研究［J］.中国病理生理杂志，2010，26（7）：1311－1315.

［6］ Monnier L，Colette C，etal.Continuous glucose monitoring in pa－tients with type 2diabetes：Why？When？Whom？［J］.Diabetes Metab，2007，33（4）：247－252.

［7］ 周健，贾伟平，喻明，等.应用动态血糖监测系统评估不同糖耐量个体血糖稳定性的特征［J］.上海医学，2008，31（3）：247－252.

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