重症手足口病的研究进展

冷建武

手足口病(hand－foot－mouth diseas，HFMD)是由肠道病毒(以柯萨奇A组16型(CoxA16)、肠道病毒71型(EV71)多见)引起的急性传染病，多发生于学龄前儿童，尤以3岁以下年龄组发病率最高［1］。患者和隐性感染者均为传染源，主要通过消化道、呼吸道和密切接触等途径传播。主要症状表现为手、足、口腔等部位的斑丘疹、疱疹。少数病例(尤其是小于3岁者)病情进展迅速，在发病1～5 d左右出现脑膜炎、脑炎(以脑干脑炎最为凶险)、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，极少数病例病情危重，可致死亡，存活病例可留有后遗症。危重病例多由EV71感染引起，致死原因主要为脑干脑炎和神经源性肺水肿。本文就EV71感染致重症HFMD的暴发和流行、临床特征、主要死因、发病机制、早期诊断以及治疗进展作一综述。

1 暴发和流行

1969年在美国发现EV71后，世界大部分地区都先后报道了EV71感染的暴发和流行情况。在几次大的流行时期，EV7l感染的患者出现了严重的并发症及死亡病例，其中死亡超过20例的有:1975年保加利亚、1978年匈牙利、1997年马来西亚和1998年我国台湾。2008年我国安徽省阜阳市暴发了EV71感染引起的HFMD流行，20余例患儿死亡，随后全国各地都相继报道了该病的暴发流行。据统计，2008年我国共报告HFMD病例489 073例，其中重症病例1 165例，死亡病例126例，EV71感染占实验室诊断重症病例的81.59%，占实验室诊断死亡病例的96.43%。EV71已成为引起重症HFMD的最主要病原体。

2 临床特征

EV71感染所致的HFMD重症病例病情进展迅速，可表现为中枢神经系统受累、神经源性肺水肿及肺出血，流行区的个别病例病程中甚至没有皮疹等HFMD的典型体征，这可能预示着病情更加危重。

2.1 中枢神经系统受累 可表现为精神差、嗜睡或昏睡、昏迷、抽搐等;也可有头痛、易惊、呕吐及颈项强直等神经系统表现;部分患儿有肢体运动异常、肌张力减低或增加、肢体麻木或瘫痪。体征可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失，巴氏征等病理征阳性。中枢神经系统感染时引起患儿死亡的主要原因。EV71感染中枢神经系统的主要表现为无菌性脑膜炎、脑干脑炎、脊髓灰质炎样麻痹、吉兰巴雷综合征、脑神经麻痹、神经源性肺水肿等，病情进展快，病死率高。EV71累及神经系统多发生于5岁以下儿童，1岁以下婴儿发病率最高。有人提出发热持续时间＞3 d、体温＞38.5℃、嗜睡是神经系统受累的独立危险因素［2］。实验室检查可有脑脊液改变:外观清亮，压力升高，白细胞升高，蛋白正常或轻度升高，糖和氯化物正常;MRI检查可见颅内异常信号灶，以脑干、脊髓炎症为主。EV71感染的患儿出现以上症状须高度警惕，很可能进一步发展为肺水肿、肺出血等呼吸循环衰竭并发症。

2.2 神经源性肺水肿 神经源性肺水肿是指在没有心肺原发性疾病和损伤的情况下，由颅脑损伤或中枢神经系统其他疾病引起的肺水肿。临床表现以急性呼吸困难和进行性低氧血症为特征，类似于急性呼吸窘迫综合征。尸解结果显示，在EV71感染患者的心肌和肺组织中均未分离到EV71病毒，表明EV71并不直接侵犯心肌和肺组织，目前的观点普遍认为EV71感染所致的肺水肿是神经源性的。肺水肿的发生可以在典型手足口病、临床出现神经系统症状的基础上发生，也可始终无手足口病的表现或神经症状不典型，以肺水肿或肺出血为首发表现。早期仅表现为烦躁、心率增快、血压升高、呼吸急促、呼吸浅快等非特异性临床表现，胸部X线检查也常无异常发现或仅有双肺纹理增粗模糊，使得早期诊断较为困难。Wang等［3］对EV71感染后肺水肿和脑干脑炎患儿进行对比分析，提出肺水肿患儿高热(体温＞39℃)更常见，白细胞计数、中性粒细胞绝对数、血小板计数均比单纯脑干脑炎的高，但单核细胞计数低。高血糖、白细胞增高、四肢无力被认为是肺水肿的高危因素，可能和交感神经兴奋有关。

2.3 肺出血 肺出血可在肺水肿的基础上发生，也可直接表现为肺出血，气道分泌物为血性。常伴有血压升高或降低、血糖升高等、可伴有循环不良表现:面色苍白，皮肤大理石花纹，四肢末梢凉，指发绀，心率增快或缓慢，脉搏浅速、减弱甚至消失，毛心血管再充盈时间延长。从呼吸急促到粉红色泡沫痰或血性泡沫痰的过程非常短暂，往往只有数小时，所以对重症病例密切观察评估，早期干预治疗。

3 主要死因

在1998年我国台湾地区爆发的EV71感染中，有405例合并严重并发症，主要包括脑炎-脑膜炎、心肌炎、肺水肿或肺出血、急性弛缓性麻痹等。共78例死亡，其中有65例(占83%)死于肺水肿或肺出血，肺水肿、肺出血被认为是最常见的致死性并发症。高子芬和陆敏［4］通过对2008年我国感染EV71致重症病例的临床资料分析以及对部分死亡病例进行尸检后，认为经典的EV7l重症病例主要表现为中枢神经系统和呼吸系统的严重受累。尸检病理学检查发现中枢神经系统病变主要有脑、脊髓炎，脑、脊髓膜炎和脑水肿，病变主要见于丘脑、中脑、脑桥、延髓、小脑齿状核和脊髓;呼吸系统病变主要为神经源性肺水肿和肺出血伴少量中性粒细胞浸润，无弥漫性肺泡损伤改变。

4 发病机制

4.1 EV71感染中枢神经系统

4.1.1 神经元通路 尸检发现EV71感染引起的中枢神经系统并发症的主要病变部位在脊髓、脑干、齿状核、丘脑下部。这些病变组织病理检查发现炎症主要包括嗜神经现象、血管周围套袖、局灶性水肿、巨噬细胞及小胶质弥漫或结节状增生等［4］，而且在神经元和轴突上检测到了 EV71病毒抗原/RNA，另外EV71感染脑脊髓膜炎的小鼠模型显示其病毒及炎症病变的分布和人类EV7l感染脑脊髓膜炎相似，这些都提示EV7l具有嗜神经性，并且可以直接损伤神经元引起相应病变。有研究表明，EV71病毒VP1基因编码的衣壳蛋白具有较强的嗜神经性，进入机体后先侵犯外周末梢神经，通过逆向轴突转运侵犯中枢神经系统，导致神经细胞变性坏死或凋亡而致病。运动神经元通路被认为是病毒传播到中枢神经系统的重要通路。

4.1.2 淋巴道和血液循环 肠道病毒EV71主要经粪－口和呼吸道飞沫传播，亦可经接触感染者皮肤、黏膜疱疹液而感染。有研究者在肠黏膜、胃内容物、粪便中分离出EV71病毒。EV71感染患儿肠系膜淋巴结肿大，病理检查发现小肠及结肠淋巴组织增生。有人提出由于EV71主要经消化道传播，大量病毒先到达消化道，淋巴细胞可能是其靶细胞之一，病毒在局部黏膜和淋巴组织内增殖，通过淋巴道或血液循环到达相应器官［4］。EV71是否通过淋巴道感染中枢神经系统，尚有待进一步研究。目前研究均未在EV71感染患儿血液中检出EV71病毒，EV71病毒血症似不成立，因此不认为病毒通过血液播散到达中枢神经系统。

4.2 神经源性肺水肿的发病机制 神经源性肺水肿最早是在1908年被报道的，主要是由颅脑外伤、脑血管意外、蛛网膜下腔出血、癫痫持续状态、脑肿瘤等引起的［5］。冲击伤理论和渗透缺陷理论一直被试图用来解释神经源性肺水肿。其病理生理基础主要体现在两个方面:一是血流动力学方面的因素，由中枢神经系统受损后诱发的各种因素如神经因素、体液、生物活性因子等引起体循环、肺循环血流动力学的改变，肺血管收缩和肺循环超载;另一方面，各种原因如血气屏障的破坏、炎症介质及细胞因子的作用引起的肺毛细血管通透性增加，液体和蛋白由血管腔进人间质间隙和肺泡，从而导致肺水肿。有研究发现EV71感染患儿脑脊液及血浆中IL-8、IFN-7诱导蛋白10、单核细胞趋化蛋白1、IFN-诱导单核因子等趋化因子水平升高［6］。在EV71感染早期这些趋化因子具有一定的保护作用，但是最终可能使有神经系统并发症的患儿病情加重，提示这些趋化因子可能和其他炎症介质相互影响，在疾病的发生和发展过程中起到重要作用。但是这些理论尚不能完全解释EV71相关性肺水肿，EV71感染后的神经源性肺水肿发病机制可能与多种因素有关。

在动物实验中发现EV71可通过侵入神经元进行传播，累及前角细胞并引起严重的骨骼肌炎性病变。结合临床病理生理变化，推测EV71感染周围神经导致的呼吸肌麻痹或疲劳可能是肺水肿潜在的原因之一。2008年我国安徽阜阳的资料均显示，重症EV71感染HFMD患儿对血管扩张剂和洋地黄治疗效果不佳，但是对呼吸机支持依赖性很高，重症患儿发展为呼吸循环衰竭后经呼吸机支持治疗可在短期内迅速改善症状［7-9］。呼吸肌麻痹或疲劳后肺组织可能暂时处于无神经调节状态——海绵肺样变化，失去其代偿能力，在心功能正常(或代偿)情况下导致肺淤血、肺水肿，而辅助通气的作用可能在于恢复肺的代偿功能，使肺泡扩张促进血流返回体循环，从而减轻肺水肿。但目前缺乏临床和动物实验证据，有待于进一步研究。

目前研究认为机体感染肠道病毒71后，导致患儿脑干病变或颅内压增高造成视丘下部和延髓孤束核功能紊乱，机体的应激反应导致交感神经过度兴奋，造成交感神经“瀑布式反应”，进而引起机体血流动力学一系列急剧变化，也称为“儿茶酚胺风暴”，这是发生神经源性肺水肿和心脏及循环衰竭的基础。关于肠道病毒的发病机制需要更多的循证医学研究资料来证明。

5 重症手足口病的早期诊断

5.1 临床表现特征 具有以下特征，尤其3岁以下的患儿，有可能在短期内发展为危重病例，应密切观察病情变化，进行必要的辅助检查，有针对性地做好救治工作。(1)持续高热不退;(2)精神差、呕吐、易惊、肢体抖动、无力;(3)呼吸、心率增快;(4)出冷汗、末梢循环不良;(5)高血压;(6)外周血自细胞计数明显增高;(7)高血糖。

5.2 实验室检查 (1)血常规、急诊生化(含血糖):有呼吸改变或紫绀表现的患者还应查血气分析。外周血白细胞计数明显增高(＞15×109/L)或显著降低(＜2×109/L)，血糖明显升高(＞9 mmol/L)的患者，则考虑重症的可能性，需要及时调整监护及治疗方案。血气分析显示I型或Ⅱ型呼吸衰竭的患儿，可以直接诊断重症病例。(2)心肌酶:心肌酶升高较为常见，本病常合并心肌损害，因此心肌酶、心电图需要常规检测。CK-MB明显升高且心电图有异常者，应行超声心动检查。(3)胸部X线:是常规必查项目，可表现为双肺纹理增多，网格状、斑片状阴影，部分病例以单侧为著。如怀疑肺水肿，还应作胸部CT，可以早期发现肺水肿病例。(4)心电图:多无特异性改变。少数病例可见窦性心动过速或过缓，Q-T间期延长，ST-T改变。(5)脑电图:可表现为弥漫性慢波，少数可出现棘(尖)慢波。(6)脑脊液检查:是判断神经系统受累的重要依据。若患儿有头痛、频繁呕吐、肌阵挛、嗜睡、颈抵抗、肢体麻痹等表现，应尽快行腰穿术。对异常脑脊液进行分析，均符合病毒感染特点:外观清亮，压力增高，白细胞计数增多，多以单核细胞为主，蛋白正常或轻度增多，糖和氯化物正常。(7)头颅、脊髓MR1:对有神经系统症状、脑脊液检查异常的患儿，有必要行MRI检查，神经系统受累者可有异常改变，以脑干、脊髓灰质损害为主。对并发弛缓性瘫痪的患儿意义更大。虽然多数患儿呈阴性结果，但一旦有阳性发现，对解释病情、判断预后有重要意义。(8)病原学标本检查:当天还需要采集病原学检查的标本，如咽拭子、疱疹液、粪便等。手足口病的病原学检查有3种方法，即病毒分离、血清学检查、病毒核酸检查，目前临床上只作肠道病毒核酸检查(RT-PCR法)，可以用作核酸检查的标本包括咽拭子、疱疹液、脑脊液、粪便等。疱疹液阳性率高，但患儿往往不予配合，不易采集。咽拭子阳性率较疱疹液阳性率低，但标本易采集，是较为理想的检测标本。

6 治疗

按临床表现主要包括4个阶段的治疗:(1)手足口病/疱疹性咽峡炎阶段。(2)神经系统受累阶段。(3)心肺衰竭阶段。(4)生命体征稳定期。目前尚无特效药物及疫苗，主要采取对症治疗的措施，在患病期间，应加强患儿护理，做好口腔卫生，进食前后可用生理盐水或温开水漱口，食物应以流质或半流质等。可应用维生素B、C及清热解毒中草药，黄凌一［10］应用五味消毒饮治疗手足口病取得良好疗效。临床常规应用利巴韦林、阿昔洛韦等。但近年来文献报道了许多临床观察有效的治疗药物。干扰素作为一种强有力的抗病毒制剂，对多种病毒感染性疾病有明显疗效，已广泛应用于临床。治疗剂量为100万IU肌肉注射，1次/d。其治疗机制是通过在细胞内阻断病毒的mRNA的翻译，抑制病毒核糖核酸合成来阻止病毒复制，同时也能通过增强自然杀伤淋巴细胞毒素的活性而加强宿主免疫力。张华等［11］研究表明干扰素联合炎琥宁治疗小儿手足口病疗效明显。西咪替丁既是H2受体阻滞剂，又是一种免疫调节剂，可提高T淋巴细胞转化率，对组胺致毛细血管通透性增加及皮肤损害有较强抑制作用，起到抗病毒、退热、快速止痒、消肿、止痛，促进溃疡愈合的目的，从而减轻肠道病毒所致的皮肤损害、病毒血症及并发症发生。王晓军等［12］应用更昔洛韦联合西咪替丁治疗小儿手足口病疗效好。许多中药制剂在临床被广泛应用，莫亚雄等［13］研究发现痰热清注射液联合利巴韦林治疗小儿手足口病有明显抗病毒、退热及改善症状作用。刘建忠等［14］研究表明炎琥宁联合利巴韦林治疗小儿手足口病临床疗效确定，安全性好。大剂量丙种球蛋白可提高血浆胶体渗透压，能中和病毒，增强中性粒细胞因子趋化、吞噬和杀伤病原体功能。甲基强的龙具有抗炎、消肿、减轻全身症状、控制高热和颅内压、拮抗氧自由基、保护细胞膜和溶酶体、改善脑循环和供血，对机体免疫系统能产生强烈抑制作用，减轻脱髓鞘程度。杨善志等［15］使用大剂量丙种球蛋白(1g·kg－1·d－1×2 d)，甲基强的龙(5～15 mg·kg－1·d－1×3 d)治疗小儿手足口病合并神经系统损害186例表明具有明确疗效。刘军［16］在对3例Ⅲ期患儿机械通气治疗成功救治后认为Ⅲ期患儿早期进行机械通气可减少病死率。

7 结语

重症手足口病病情发展快，少数患儿预后不佳，但任何一个患儿病情的加重都有先兆，都是有迹可循的。因此通过严密监测，可以及早发现危重病例，及时调整治疗，阻断病情进展。本病多见于小儿，多数无法准确主诉其症状，且查体不配合。我们可以通过对各项客观指标进行监测，弥补主诉、查体的不足。根据每位患儿病情的不同，量身订制监测项目及频率，如体温，呼吸，血压，心率，血糖，心肌酶，四肢皮肤循环等情况，确定息儿病情稳定好转后停止监测。其他可用于监测病情的指标还有精神状态、进食情况、频繁呕吐、肢体抖动或无力、抽搐、紫绀、肺部罗音等，动态观察血象、胸片、血气等，也有重要意义 及时的监测与处理有助于患儿病情的改善。当出现中枢性循环衰竭(心率明显加快、末梢循环差等)，患儿极难救治成功。因此，只有早期识别重症，早期给予治疗，才有可能阻断或延缓病情进展，帮助患儿进入恢复期。

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