急性胰腺炎合并全身炎症反应综合征的危险因素分析

叶 欣，赵洪川

0 引 言

1991年8月美国胸内科医师学会(American College of Chest Physicians，ACCP)与危重病学会(Society of Critical Care Medicine，SCCM)在芝加哥召开联合会议推荐，提出SIRS的4个特征［1］。

AP是多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应。急性重症胰腺炎(serious acute pancreatitis，SAP)是临床上常见的急性重症之一。有报道［2］称，SAP患者发生SIRS者接近100%，是引起SIRS的常见原因，目前其病死率仍高达16.3%［3］。SAP的死亡原因主要有两个方面［4］:一是发病早期SIRS导致MODS，占SAP死亡病例的50%以上。Sha等［5］认为是胰腺在自身消化的基础上产生循环障碍和全身炎性介质诱导的级联式炎症反应。二是在残余感染和全身感染期，胰腺及周围组织坏死所致的腹腔内出血、消化道瘘及脓毒症，引发迟发性脏器衰竭等并发症［6］。

Hietaranta等［7］报道，SAP 的早期全身并发症与SIRS的发生有关。虽然SAP全身严重并发症的发生原因较为复杂，但如在早期积极有效地阻断SIRS的进程，保护重要脏器，可提高SAP的治愈率。研究证实，无论AP的病因如何，结局都是局部和全身的炎症反应。局部炎症反应是机体的生理性保护反应，通常被局限在适当的范围内，当其程度和范围的异常形成过度的激发反应，便形成SIRS，引起机体损伤［8］。多项有关SIRS的研究均将入住ICU病房的患者作为入选标准，而忽视了其原发病。将不同病因所致的SIRS笼统地进行分析往往难以获得令人满意的结论。所以Baue等［9］提出应以原发病作为对SIRS研究的基础。本研究选择未出现SIRS的AP患者作为对照，初步探讨AP合并SIRS的危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究纳入2008年1月至2010年1月在卫生部中日友好医院住院的105例AP患者。

1.2 诊断标准

1.2.1 AP 参照《急性胰腺炎诊治指南》［10］:临床上表现为急性、持续性腹痛(偶无腹痛)，血清淀粉酶活性增高，≥参考值上限3倍，影像学提示胰腺有或无形态改变，排除其他疾病者。可有或无其他器官功能障碍。少数病例血清淀粉酶活性正常或轻度增高。在诊断AP的基础上，还具有器官衰竭(尤其是休克、呼吸衰竭、肾功能衰竭)和/或局部并发症(胰腺坏死、脓肿、假性囊肿)的诊断为SAP。

1.2.2 SIRS 参照1991年8月ACCP与SCCM在美国芝加哥会议提出的标准:①体温＞38℃或＜36℃;②心率＞90次/min;③呼吸频率＞20次/min或动脉血二氧化碳分压(PaCO2＜32mmHg);④外周血白细胞＞12×109/L或＜4×109/L，或未成熟粒细胞＞10%。凡具备上述4种临床表现中2种以上者，即可诊断为SIRS。2001年ACCP等组织在诊断标准中增加了寒战、尿量减少、皮肤灌注降低、血小板计数减少、血糖增高以及无法解释的精神状态改变等症状和体征。

1.2.3 酒精性胰腺炎 ①住院患者临床资料完整;②慢性饮酒，饮酒时间≥10年或平均乙醇摄入量≥400 g/d或一次大量饮酒量＞250 g;③无胆石病、内分泌代谢病、遗传性疾病和长期用药史。

1.2.4 胆源性胰腺炎 ①胆绞痛病史;②血淀粉酶或尿淀粉酶异常增高;③B超或CT示胆囊炎、胆囊结石或胆总管结石;④血清总胆红素＞40 μmol/L，或血清丙氨酸氨基转移酶＞75 U/L，或血清碱性磷酸酶＞225 U/L;⑤排除其他原因引起的胰腺炎。

1.2.5 高脂血症性胰腺炎 ①具有AP的临床表现;②有高脂血症病史;③发病后血清三酰甘油≥11.3 mmol/L;④起病前未饮酒;⑤排除其他原因。

1.3 资料收集及变量参数选择 收集的资料包括一般信息、临床表现、实验室检查结果和住院天数等。同一患者多次入院，以第1次住院的资料纳入分析。纳入统计学检验的变量参数共计23个，其中计量变量19个，分别为:患者住院天数、体温、呼吸次数、心率、白细胞总数、中性粒细胞绝对值、血清白蛋白、年龄、血清乳酸脱氢酶、身高、BMI、血肌酐、总胆固醇、空腹血糖、发病天数、血清总胆红素、血清淀粉酶、血清谷丙转氨酶及三酰甘油。分类变量4个，分别为:患者性别、病因、血型及AP严重程度分型。研究资料收集分析获得患者知情同意。

1.4 临床分组 按有无SIRS发生分为SIRS组(病例组)和非SIRS患者的对照组。按AP病因分为胆源性、酒精性、高脂血症性及不明原因胰腺炎4组。以入院时发生AP为观察组，以出院时间为观察终点。入组排除标准包括:①合并严重心脑血管疾病、严重肝脏疾病、严重肺脏疾病和血液系统疾病;②合并免疫风湿病或变态反应性疾病;③合并恶性肿瘤;④资料缺失较多者。

1.5 统计学分析 应用SPSS 17.0统计学软件进行统计学分析。所有统计学检验均采用双侧检验。在单因素分析中符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，采用独立样本t检验;偏态分布的计量资料用中位数(全距)表示，采用两独立样本的非参数检验。分类资料采用χ2检验。根据单因素分析的结果，P＜0.1即纳入多元非条件Logistic回归分析。用95%可信限(confidence interval，CI)、OR 值表示，采用二元非线性条件Logistic回归检验。P≤0.05为有统计学意义显著性差异。

2 结 果

2.1 病例基本特征 105例患者中，58例(55.24%)合并 SIRS(病例组)，其余47 例(44.76%)未合并SIRS(对照组)。2组患者的比较，包括一般信息、临床表现、实验室检查结果和住院天数等数据见表1。

2.2 急性胰腺炎合并全身炎症反应综合征与不合并全身炎症反应综合征的比较 将病例组和对照组患者的基本信息、临床表现及实验室检查等资料进行单因素比较分析，结果显示有11个指标存在统计学意义显著性差异。与对照组相比，病例组患者住院天数较长、发病天数较长、病情分型重、较高的体温水平、较快的呼吸次数、较快的心率、较高的血白细胞总数、较高的血中性粒细胞绝对值、较高的血清白蛋白水平、较高的血清总胆红素和较高的血淀粉酶。27例患者存在极少量指标缺失，单因素分析时以实际样本量比较，多因素分析时按照缺失指标处理。

2.3 急性胰腺炎合并全身炎症反应综合征的危险因素分析 多因素分析结果显示，呼吸次数、心率、血中性粒细胞计数和血清总胆红素水平是4个独立的危险因素，见表2。与对照组相比，病例组患者表现出较快的呼吸次数、较快的心率、较高的血中性粒细胞计数和较高的血清总胆红素水平。

表1 AP合并SIRS与不合并SIRS的比较Table 1 Comparison of AP with SIRS with those patients without SIRS

表2 急性胰腺炎合并全身炎症反应综合征的危险因素分析Table 2 Risk factors of AP with SIRS

3 讨 论

本研究以AP不合并SIRS的患者作为对照组，研究AP合并SIRS可能的危险因素，发现较快的呼吸次数、较快的心率、较高的血中性粒细胞计数和较高的血清总胆红素水平是AP合并SIRS的4个独立危险因素。

回顾性分析了105例AP患者病例资料，其中男性69例，占65.7%，女性36例，占34.3%。轻型84例，占80%，重型21例，占20%。胆源性胰腺炎22例，占21%。酒精性胰腺炎28例，占26.7%，高脂血症性胰腺炎12例，占11.4%，其他不明原因胰腺炎43例，占41%。在发生SIRS的58例患者中，46例发生SIRS的时间在入院后24小时以内，占全部病例的43.8%，12例发生SIRS的时间在入院后24小时以后，占全部病例的11.4%。轻型39例，重型19例。研究证实在SAP患者中SIRS发病率比轻型胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)高。AP的3种最常见病因为胆石症、大量饮酒及高脂血症与是否发生SIRS相关无显著性。

在AP发病早期即存在炎性细胞因子过度释放和过度的全身炎症反应，是AP急性期的主要病理损伤。在AP急性期，SIRS是导致MODS发生的基础，未经及时治疗和治疗失败的SIRS可导致MODS。SIRS的持续时间和严重程度与MODS及胰腺坏死的发生率及预后密切相关。抗感染、器官功能支持治疗并不能改善SAP患者的预后，而早期发现SIRS并及时进行有效治疗，阻止其进一步发展为MODS是改善AP患者特别是SAP患者预后的关键。

目前国内对SIRS患者的临床监测指标有许多的研究报道［11］，而对AP合并SIRS的相关危险因素报道较少。急性生理和慢性健康状况评分系统(A-cute Physiology And Chronic Health EvaluationⅡscores，APACHEⅡ)在临床已得到了认可，但其需要评估的指标数量较多，且受医院条件的限制。任成山等［12］分析SAP患者临床资料，认为原先的SIRS诊断标准过于宽松，对临床判断预后帮助不大。2001年12月欧美5个相关学会的30余位专家于美国华盛顿修正了SIRS的诊断要点，增加了C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和前降钙素等炎症指标及高排低阻的血流动力学指标。血清白介素-6(interleukin，IL-6)水平达279～5979 pg/L亦可作为实验室诊断 SIRS 的指标［13］。王笑秋等［14］报道，CRP可反映胰腺细胞损伤、坏死程度，其水平高低与胰腺炎严重程度、并发症及预后相关。本研究中，因我院检测指标为高敏C反应蛋白(HS-CRP)，故CRP未纳入统计学分析。CRP对SIRS的预警作用有待更多的前瞻性临床研究。

研究表明，胆源性AP的肝损害发生率显著高于非胆源性胰腺炎，如如合并发生SIRS，肝损害常较严重，包括转氨酶、血清总胆红素升高及血清白蛋白降低等。本研究经单因素分析证实，病例组与对照组相比，血清白蛋白(P=0.004)及血清总胆红素(P=0.027)差异有统计学意义，且经多元Logistic回归分析显示血清总胆红素水平为AP合并SIRS可能的独立危险因素(OR:5.407，95% 可信区间:1.193～24.513，P=0.029)。发生肝功能损害的机制较复杂，目前认为可能与以下因素有关:细胞因子和炎症介质过度增多;肠内细菌和内毒素易位致腹腔内感染，大量内毒素经门脉血流入肝构成“二次打击”;胰蛋白酶经静脉血流入肝，在肝窦内发生DIC，导致肝脏微循环障碍;AP相关性腹水引起肝细胞内钠离子潴留，细胞内酸中毒和磷酸化障碍;胆管梗阻和胆系感染引起肝内外胆管上皮细胞损害、胆汁瘀滞等［15］。

SIRS是疾病发展至危重阶段的病理过程，其特征是机体自身免疫应答失控所致过激的炎症反应损伤。中性粒细胞又称多核白细胞(polymorphonuclear neutrophil，PMN)，通过产生氧代谢产物和释放溶酶体酶杀伤入侵的微生物，发挥天然免疫作用。而PMN凋亡是炎症反应无损伤收敛的重要机制。在SIRS过程中过量释放的炎症因子如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)，IL-1、2、6、8、12，干扰素(interferon，IFN)-γ等可抑制 PMN凋亡，使PMN在炎症反应中过度激活、延迟清除或继发坏死，通过释放氧自由基和蛋白水解酶及其他有害物质加重炎症反应，并发的肺损伤使肺血管收缩，微血栓形成，肺间质水肿造成对微血管的压迫，使流经肺泡的血流量减少，造成死腔样通气，弥散功能障碍，肺泡通气/血流比例失调和肺内分流增加共同引起进行性低氧血症，使呼吸频率代偿性加快。发生SIRS及MODS时，体内释放的舒血管物质和缩血管物质分泌紊乱，表现为短路血管大量开放，形成低阻;另一方面微循环闭塞导致细胞营养受损，血流动力学特点呈高排低阻性。高心排量主要表现为增加心率，但心脏射血分数正常。本研究病例组与对照组相比，呼吸频率、心率及血中性粒细胞计数有显统计学意义显著性差异，OR 值分别为 15.669、4.945、11.764，与相关报道相符［16－17］。

本研究尚存在某些局限性。对回顾性研究病例的对照研究可能存在选择偏倚和信息偏倚。我们对每份病例都进行了仔细核对，尽量减少偏倚。病例的对照研究中某些影响因素可能无法控制。起初拟将动脉血气分析中PaCO2等指标纳入研究，但由于缺失数据过多而未采纳。此外，研究对象来源自某独家三甲医院，影响研究结果的普遍性。

本研究首次探讨AP患者中SIRS的发病率、临床特点及SIRS与AP发病的危险因素、病因的关系，为AP的治疗及预后估计开拓了思路，但尚有待大规模的前瞻性临床研究进一步证实。

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