米诺环素分散片的研制及质量考察

陈小平，李广学，张宜仲

(安徽理工大学制药工程系，安徽 淮南 232001)

米诺环素分散片的研制及质量考察

陈小平，李广学，张宜仲

(安徽理工大学制药工程系，安徽 淮南 232001)

目的 研究米诺环素分散片的处方与制备工艺。方法 采用正交法，以崩解时限、分散均匀性、溶出度等为指标，对处方予以筛选并进行质量评价。结果 该分散片在90 s内完全崩解，颗粒全部通过二号筛，各项指标符合分散片的要求。结论 该分散片处方可行，制备工艺具有生产实用性。

米诺环素;分散片;正交设计;质量考察

米诺环素(minocycline)属第2代半合成四环素类广谱抗生素，近年来对其新生物活性和新适应证的研究成为国内外关注的热点[1]，也使其临床应用呈增长趋势。目前，国内已有厂家生产米诺环素胶囊及普通片剂;而分散片兼有片剂和液体制剂的优点并克服了两者的不足[2]，是极具发展前景的一种速释剂型。本试验进行了米诺环素分散片的研究，优选出处方工艺，与普通片溶出度测定结果的比较，提示其生物利用度得到明显提高，且各项指标符合中国药典对分散片的要求。现报道如下。

1 仪器与试药

BMF－6BI型微粉机(济南倍力);TDP单冲压片机(江苏泰兴药机制造厂);UV－2550型紫外分光光度仪(日本岛津);HP1100型高效液相色谱仪(美国惠普);PJ3－B型药物综合测试系统(天津创兴电子设备制造有限公司);ZRS－8G型智能溶出仪(天津大学精密仪器厂)。米诺环素原料药(华北制药股份有限公司);聚乙烯吡咯烷酮(PVP－K30，国药集团化学试剂有限公司);羧甲基淀粉钠(CMS－Na，安徽山河药用辅料有限公司);微晶纤维素(MCC，山东聊城制药厂);盐酸、乙醇等试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 处方筛选

分散片处方设计的原则是使片剂遇水后在尽可能短的时间内变成小颗粒并形成均匀混悬液，适宜的崩解剂和黏合剂及其用量是影响分散片质量的关键。根据预试验研究并参考有关文献[2－5]，确定 CMS－Na(因素 A)、PVP－K30(因素 B)、MCC(因素C)和硬脂酸镁(因素D)为影响米诺环素分散片质量的主要因素，按L9(34)正交表进行试验，选出最佳使用量配比。因素与水平见表1。测定9组试验处方制得的分散片(规格50 mg)，其硬度、脆碎度均符合中国药典规定，且崩解后全部通过二号筛，即达到分散片的分散均匀性要求，故对各处方制成的米诺环素分散片以崩解时限为考察指标。由表2正交试验结果分析得到最佳的处方为 A2B2C3D3。

表1 因素与水平

表2 正交设计试验结果

2.2 制备工艺

采用湿法制粒。将米诺环素过200目筛后，加入CMS－Na和MCC、甘露醇(矫味剂)等混合，过160目筛混合均匀后，以PVPK30乙醇溶液作黏合剂制成软材，18目筛制粒，60℃鼓风干燥，过30目筛整粒后加入硬脂酸镁混合均匀，压片即得。按试验优选处方及湿法制粒工艺制备分散片3批，供各项指标的检查和测定用。

2.3 质量检查与评价

硬度测定:取供试品5片，置测试仪中测定硬度，取5次平均值。结果见表3。

脆碎度测定:按2010年版《中国药典(二部)》附录ⅩG方法，取供试品20片，用吹风机吹去脱落的粉末，精密称定质量，置圆筒中转动100次后取出，同法除去粉末，精密称重，计算减失质量;不得超过1%。结果见表3。

分散均匀性检查:按2010年版《中国药典(二部)》附录ⅠA方法，取供试品6片，置250 mL烧杯中，加15～25℃的水100 mL，振摇3 min，观察结果;供试品应全部崩解并通过二号筛。结果见表3。

溶出度测定:取本品，照溶出度测定法[2010年版《中国药典(二部)》附录ⅩC第二法]，以水900mL为溶出介质，转速50r/min，在45 min时取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用水制成每1 mL中约含15 μg的溶液，照紫外－可见分光光度法[2010年版《中国药典(二部)》附录ⅣA]，在348 nm波长处测定吸光度;另取米诺环素对照品适量，精密称定，用溶出介质制成每1 mL中含15 μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量;限度为标示量的80%。结果见表3。

含量测定:取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于米诺环素50 mg)，置100 mL量瓶中，加水80 mL，超声处理5 min，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，立即精密量取10 μL注入液相色谱仪，记录色谱图;另取米诺环素对照品适量，精密称定，加水溶解并稀释成每1 mL中约含米诺环素0.5 mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算供试品中米诺环素(C23H27N3O7)的含量;应为标示量的90.0% ～110.0%。结果见表3。结果表明，本试验所制备的分散片质量符合2010年版《中国药典(二部)》[6]有关分散片的规定。

表3 样品质量检测结果

2.4 溶出曲线对比分析

取分散片和市售普通片各6片，依照上述溶出度测定法，分别于 5，10，15，20，30，45，60 min 时取样测定溶出度，计算出米诺环素的平均累积溶出百分率，据此绘制出两者的溶出曲线(图1)。对比分析可见，分散片溶出速度及溶出量均高于普通片，提示其可能具有较高的生物利用度。

图1 两种片剂的溶出曲线

3 讨论

为加速药物的溶出并使分散片遇水崩解后形成均匀的分散体，药物在制备成分散片前一般要经微粉化处理，粒径大小应在100 μm以下，对分散片的成型和外观也大有益处。药物单独微粉化，虽可减小粉末的粒度增大比表面积，但随着表面积的增大，粒子的表面自由能也随之增大，达到一定程度后自由能会自动减低，小粒子又会重新聚集，反而阻碍了药物的溶出，所以又不能过分微粉化处理。

分散片的崩解剂常采用内外加法，目的在于外加崩解剂促使片子崩解为粗颗粒，内加崩解剂促使粗颗粒崩解为细颗粒，综合提高溶出度。其他辅料对分散片的崩解也有一定影响，如使用微晶纤维素等溶胀性好的填充剂可对崩解剂产生协同作用。

在处方工艺设计过程中，因原料可压性差且在处方组分中所占比例又高，辅料量调整空间小，故选择湿法制粒工艺，未采用粉末直接压片法。这也适应多数厂家现有生产设备条件，具有生产实用性。

[1]赵宁民，王 睿，梁蓓蓓，等.米诺环素文献循证计量分析[J].中国临床药理学杂志，2010，26(12):942－946.

[2]黄育华，黄绳武.分散片的研究概况[J].中国药师，2009，12(7):886－888.

[3]陈志明，陆伟根，王大林.分散片制备技术[J].中国医药工业杂志，2004，35(6):371－373.

[4]王玉玲，杨延昆，王淑华.分散片处方工艺研究[J].食品与药品，2006，8(5A):66－67.

[5]陈 秀.阿奇霉素分散片的处方工艺研究及质量考察[J].中国抗生素杂志，2010，35(9):675－683.

[6]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].北京:中国医药科技出社，2010:308.

Preparation and Quality Investigation of Minocycline Dispersible Tablets

Chen Xiaoping，Li Guangxue，Zhang Yizhong
(Department of Pharmaceutical Engineering，Anhui University of Science and Technology， Huainan，Anhui， China 232001)

Objective To study the prescription of Minocycline Dispersible Tablets and its preparation technology.Methods Using orthogonal method，with crumbling timelines，dispersible uniformity，dissolving degrees，etc.as the indicators，the prescriptions were screened and the quality evaluation was performed.Results The dispersible tablets could completely crumble within 90 s，all particles passed through the sieve Ⅱ，the various indicators met the requirements of dispersible tablets.Conclusion The prescription of Minocycline Dispersible Tablets is feasible，and the preparation technology has the production practical.

minocycline;dispersible tablets;orthogonal design;quality investigation

TQ460.6;R978.1+4;R927.1

A

1006－4931(2012)19－0045－02

2011－12－19)