卤素交换氟化合成氟乙酸甲酯

吕早生，胡 亚!，赵金龙，黄吉林，武燕娟，帅清昱

（武汉科技大学化学工程与技术学院，湖北 武汉 430081）

卤素交换氟化合成氟乙酸甲酯

吕早生，胡 亚!，赵金龙，黄吉林，武燕娟，帅清昱

（武汉科技大学化学工程与技术学院，湖北 武汉 430081）

以氯乙酸甲酯和喷雾干燥氟化钾（SD－KF）为原料、N，N－二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂、乙酰胺为助溶剂、四苯基溴化膦（Ph4PBr）为催化剂合成了氟乙酸甲酯。确定了反应的最适条件：反应体系为11.5 m L DMF＋4.5 g乙酰胺＋1.0 g Ph4PBr、n（KF）∶n（氯乙酸甲酯）为2.5∶1、反应温度为130℃、反应时间为4 h，在此条件下，氯乙酸甲酯转化率为90.5%，氟乙酸甲酯的收率为82.3%。

氟乙酸甲酯；卤素交换氟化；相转移催化

氟乙酸甲酯是一种重要的含氟医药中间体，是制备氟代嘧啶类抗肿瘤药物（如5－氟尿嘧啶、氟苷等）、5－氟胞嘧啶抗菌药、氟喹诺酮酸类抗菌药（如氟啶酸、环丙氟啶酸等）的起始原料［1］。氟原子或含氟基团的引入，使这些药物的生物活性、受体－配体间的相互作用、新陈代谢的稳定性以及生物利用度等均有所增强或提高。以氟乙酸甲酯为起始原料是有机分子中引入氟原子的重要方法，在染料、医药、农药等工业领域具有广泛的发展前景［2］。

目前，氟乙酸甲酯的合成方法主要有：（1）在乙酰胺介质中，氯乙酸甲酯与氟化钾进行反应，经分离后得到氟乙酸甲酯［3］。由于氯乙酸甲酯与乙酰胺之间存在副反应，该法氟乙酸甲酯的收率不高。（2）使用固－液相转移催化剂，在溶剂和相转移催化剂存在下，氯乙酸甲酯与氟化钾进行反应［4，5］。该法虽避免了氯乙酸甲酯与乙酰胺的副反应，但是反应时间较长。

作者综合以上两种合成路线的优点，以氯乙酸甲酯和喷雾干燥氟化钾（SD－KF）为原料、四苯基溴化膦（Ph4PBr）为相转移催化剂、N，N－二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂，加入少量乙酰胺为助溶剂，合成氟乙酸甲酯，并对氟化工艺条件进行了优化。合成路线如下：

ClCH2COOCH3＋KF PTC →FCH2COOCH3＋KCl

1 实验

1.1 试剂与仪器

SD－KF，用前先经马弗炉600℃干燥10 h，再于150℃真空干燥3 h；所用试剂均为分析纯；所有溶剂均蒸馏后再用4A分子筛干燥7 d以上备用。

Agilent HP6890plus型气相色谱仪（SE 30 m×0.53 mm，FID）。

1.2 氟乙酸甲酯的合成

在100 m L三口烧瓶中加入4.5 g乙酰胺，120℃下搅拌除水15 min，加入DMF 11.5 m L、处理过的SD－KF11.6 g（0.2 mol）、Ph4PBr 1.0 g，再搅拌除水15 min，加入氯乙酸甲酯7 m L（0.08 mol），130℃下反应4 h。反应完毕滤出无机盐，用适量的甲醇洗涤滤饼，滤液用GC分析。

2 结果与讨论

2.1 KF干燥方式对反应的影响

KF的粒度、表面状态以及含水量对卤素交换氟化反应有重要影响［6］。KF极易吸水，是反应体系中水分的主要来源，使用前需经过干燥除水处理。选用比表面积相对较大的喷雾干燥KF，不同KF干燥方式对反应的影响如表1所示。

表1 KF干燥方式对反应的影响Tab.1 Effect of KF drying method on the reaction

由表1可看出，KF干燥方式对氟乙酯甲酯的收率影响很大。水分过高，由于氢键作用导致F－难以解离，而使KF的反应活性降低，导致反应速率减慢，甚至停止；但微量水是固相KF从无机相表面转移到有机相的必需介质［7］。因此，KF干燥方式选取600℃烘8 h再150℃真空干燥3 h。

2.2 溶剂种类及用量对反应的影响

为保证KF在反应体系中具有一定的溶解度，同时避免F－发生溶剂化作用而降低反应活性，卤素交换氟化反应所用溶剂必须是极性非质子型的。溶剂种类及用量对反应的影响如表2所示。

表2 溶剂种类及用量对反应的影响Tab.2 Effect of solvent type and dosage on the reaction

由表2可看出，使用单一的溶剂，沸点及极性适中的DMF的效果最好；硝基苯极性较小，KF在其中的溶解度小，氟乙酸甲酯收率低；DMSO和环丁砜极性大、性质活泼、易溶于水，容易加剧副反应的发生，氟乙酸甲酯收率也不高。

另外，在DMF中加入少量乙酰胺能增大KF的溶解度，从而提高氟乙酸甲酯的收率，但是乙酰胺容易与原料发生副反应，用量过大时反而导致收率下降。综合来看，使用11.5 m L DMF＋4.5 g乙酰胺的混合溶剂效果最好。

2.3 KF与氯乙酸甲酯摩尔比对反应的影响

在11.5 m L DMF＋4.5 g乙酰胺＋1.0 g Ph4PBr反应体系中，固定反应温度为130℃、反应时间为4 h，考察n（KF）∶n（氯乙酸甲酯）对氟乙酸甲酯收率的影响，结果如图1所示。

图1 n（KF）∶n（氯乙酸甲酯）对氟乙酸甲酯收率的影响Fig.1 Effect of molar ratio of KF to methyl chloroacetate on yield of methyl fluoroacetate

在卤素交换氟化反应中，因为生成的KCl容易覆盖在KF的表面而使氟化反应受阻，故需加入过量的KF以保证有充足的新鲜KF参与反应。同时，由于KF价格便宜，为了保证氯乙酸甲酯的转化率较高，也应使用过量的KF。由图1可看出，氟乙酸甲酯的收率随着KF的量的增加逐渐升高，在n（KF）∶n（氯乙酸甲酯）大于2.5∶1后，再增加KF的量，氟乙酸甲酯的收率上升不明显。因此，n（KF）∶n（氯乙酸甲酯）以2.5∶1为宜。

2.4 反应温度对反应的影响

在11.5 m L DMF＋4.5 g乙酰胺＋1.0 g Ph4PBr反应体系中，固定n（KF）∶n（氯乙酸甲酯）为2.5∶1、反应时间为4 h，考察反应温度对氟乙酸甲酯收率的影响，结果如图2所示。

图2 反应温度对氟乙酸甲酯收率的影响Fig.2 Effect of reaction temperature on yield of methyl fluoroacetate

以KF为氟化剂的常压氟化的反应温度一般较高。但是在本氟化反应中，氯乙酸甲酯和氟乙酸甲酯的沸点分别为129℃和104.5℃，制约了反应温度。由图2可看出，随着反应温度的升高，氟乙酸甲酯的收率逐渐升高；超过130℃后，再升高反应温度，容易导致结焦和副产物增加，收率反而下降。因此，反应温度以130℃为宜。

2.5 反应时间对反应的影响

在11.5 mL DMF＋4.5 g乙酰胺＋1.0 g Ph4PBr反应体系中，固定n（KF）∶n（氯乙酸甲酯）为2.5∶1、反应温度为130℃，考察反应时间对氟乙酸甲酯收率的影响，结果如图3所示。

图3 反应时间对氟乙酸甲酯收率的影响Fig.3 Effect of reaction time on yield of methyl fluoroacetate

由图3可看出，氟乙酸甲酯收率先随着反应时间的延长不断上升；超过4 h后，再延长反应时间，副产物增多，收率反而下降。因此，反应时间以4 h为宜。

3 结论

以氯乙酸甲酯和喷雾干燥氟化钾为原料、DMF为溶剂、乙酰胺为助溶剂、四苯基溴化膦为催化剂，通过卤素交换氟化反应合成了氟乙酸甲酯。确定了反应的最适条件：反应体系为11.5 m L DMF＋4.5 g乙酰胺＋1.0 g Ph4PBr，n（KF）∶n（氯乙酸甲酯）为2.5∶1，反应温度为130℃、反应时间为4 h，在上述条件下，氯乙酸甲酯转化率为90.5%，氟乙酸甲酯收率为82.3%。

［1］ Kirk Kenneth L.Fluorination in medicinal chemistry：Methods，strategies，and recent developments［J］.Organic Process Research＆ Development，2008，12（2）：305－321.

［2］ 徐杰，张伟.芳香族含氟化合物的合成及应用［J］.精细化工原料及中间体，2005，（11）：3－7.

［3］ 朱吉俊.膨化氟化钾用于氯乙酸甲酯的氟代反应［J］.江苏药学与临床研究，1999，7（1）：56.

［4］ 汪树清，冯铃，陈金才.合成氟乙酸乙酯的工艺探讨［J］.沈阳药学院学报，1989，6（1）：55－56.

［5］ 钟光祥，吴江平，余瑞标，等.氟乙酸甲酯的合成研究［J］.有机氟工业，1994，（4）：4－6.

［6］ Ishikawa N，Kitazume T.Enhanced effect of spray－dried potassium fluoride on fluorination［J］.Chemistry Letters，1981，（6）：761－764.

［7］ Sasson Y，Negussie S，Royz M，et al.Tetramethylammonium chloride as a selective and robust phase transfer catalyst in a solid－liquid halex reaction：The role of water［J］.Chem Commun，1996，（3）：297－298.

Synthesis of Methyl Fluoroacetate by Halogen Exchange Fluorination

LUZao－sheng，HU Ya，ZHAO Jin－long，HUANG Ji－lin，WU Yan－juan，SHUAI Qing－yu
（College of Chemical Engineering and Technology，Wuhan University of Science and Technology，Wuhan430081，China）

Methyl fluoroacetate was prepared by halogen exchange fluorination of methyl chloroacetate with spray－dried KF，using DMF as solvent，acetamide as co－solvent and Ph4PBr as catalyst.The optimal reaction conditions were obtained as follows：the reaction system consisted of 11.5 m L DMF，4.5 g acetamide and 1.0 g Ph4PBr，molar ratio of KF to methyl chloroacetate was 2.5∶1，reaction temperature was 130℃and reaction time was 4 h.Under above conditions，the conversion rate of methyl chloroacetate was 90.5%and the yield of methyl fluoroacetate was 82.3%.

methyl fluoroacetate；halogen exchange fluorination；phase transfer catalysis

O 623.624

A

1672－5425（2012）11－0018－03

10.3969／j.issn.1672－5425.2012.11.005

高等学校博士学科点专项科研基金联合资助项目（20104219110003）

2012－08－06

吕早生（1962－），男，湖北武穴人，教授，博士生导师，研究方向：应用化学，E－mail：lzs1961＠yahoo.com.cn。