金属离子配合物的水解作用研究进展

王星宇，徐 莹，李海燕，齐宏涛，汪东风

（中国海洋大学食品科学与工程学院，山东青岛266003）

金属离子配合物的水解作用研究进展

王星宇，徐 莹，李海燕，齐宏涛，汪东风*

（中国海洋大学食品科学与工程学院，山东青岛266003）

金属离子配合物的水解作用正受到越来越多人的关注。相对于酶和化学试剂的水解作用，金属离子配合物的水解具有条件温和、易于实现和成本低廉的优点。综述了金属离子同环糊精、碳氮杂环、多聚糖和高分子支持物形成的配合物对肽键和磷酸键的水解作用的最新研究进展。

配合物，水解作用，肽键，磷酸酯键

自然界中，许多水解酶中都含有金属离子，其催化水解作用都要靠金属离子来完成。例如：羧肽酶和碳酸酐酶都含有Zn2+离子，前者能催化肽和蛋白质分子羧端氨基酸的水解，后者能加速催化体内代谢产生的二氧化碳的水合反应。金属离子作为催化中心的一员，在电子转移的过程中起着十分重要的作用，它们容易失去电子，在周围形成电子空轨道，是一种典型的“路易斯酸”，这种状态下的金属离子对催化过程中的各个基团的移动具有很好的定向作用，从而降低催化反应的活化能，使反应向利于底物水解和产物形成的方向移动，加快反应速率。不同于一些具有水解能力的非酶化学试剂（如强酸、强碱、溴化氰等）[1]，金属离子配合物对目标物的水解更为温和，产物相对稳定，在不同配合物的作用下能表现出不同的催化水解状态。这些独特的优点使得金属离子配合物在生物大分子结构分析、模拟酶的构筑和功能性材料的研发方面展现出极佳的应用前景。近些年来，各国科学家们在这方面的研究取得了许多令人欣喜的成果，本文将有关金属离子配合物对肽键及磷酸酯键的水解作用研究进展进行了综述。

1 金属离子环糊精配合物的水解作用

环糊精（Cyclodextrin），简写为CD。1891年Villiers[2]首次发现了环糊精，并且阐明它们是由6，7，8个葡萄糖单元以1～4糖苷键结合而成，分别称为α-CD，β-CD和γ-CD。环糊精表面含有的羟基很容易被化学修饰，同时还具有外亲水、内疏水的极性结构，使其不但有很好的水溶解性，而且能为催化反应提供适宜的微环境[2]。因此环糊精和金属离子形成的配合物自然也就成为了研究的热点。

Breslow[3]等最早合成了环糊精金属配合物，是一种羧肽酶模拟物：用一个或两个肟修饰环糊精分别与Cu2+和Ni2+离子络合，该配合物可利用金属离子来催化包络于环糊精空腔中的底物的水解反应。实验结果表明，这两种配合物均能催化对硝基苯甲酸酯的水解。但一旦向反应体系中加入己醇，对底物的水解就被抑制，从而说明了环糊精对底物的包络作用。同样，Alex[4]等通过二硫代氨基甲酸盐修饰β-环糊精，其产物与Cu2+离子形成的配合物也具有催化水解硝基苯醋酸盐的活性，然而若反应体系中没有Cu2+离子参与时，其对硝基苯醋酸盐的水解能力与自然状态相差无几，充分说明了金属离子是催化水解的必要条件。

Zhou[5]等用二吡啶和联苯修饰β-环糊精，并与Zn2+离子进行配合，这种配合物具有催化羧酸酯键的功能，在pH=7.0的条件下，其催化对硝基苯碳酸脂（BNPC）水解的效率比自然条件水解提高了3.89× 104倍，同时这种配合物也具有催化水解磷酸二酯键的能力，并且随着pH的升高催化效率呈递增趋势，这为日后利用配合物实现水解DNA或RNA探明了道路。

Kim[6]等将碳氮杂环链接到β-环糊精上，在杂环中心络合Cu2+离子，对其水解对硝基苯酚乙酸酯（PNPA）的能力进行考查。这种配合物借助β-环糊精的疏水口袋（Hydrophobic Pocket）构造可以屏蔽水分子强极性的影响，在这种良好的微环境中，利用碳氮杂化与Cu2+离子形成的催化中心行使水解功能，结果表明，对PNPA的水解相对自然条件下提高了将近300倍。

Zhang[7]等合成了联合吡啶桥连基修饰的环糊精Cu2+离子配合物模拟酶。联合吡啶桥连基作为催化中心络合Cu2+离子。在pH=7，37℃的条件下，若没有Cu2+离子的参与，其催化效率仅是最初的80倍，但当Cu2+离子存在时，其对碳酸酯键的催化能力就可以提高10000倍。由此可知金属离子对催化中心的重要性。

2 金属离子碳氮杂环配合物的水解作用

虽然人们热衷于对环糊精金属离子配合物水解能力的研究，并且取得了很多令人欣喜的成绩，但在日益增多的研究中，环糊精作为配合物的不足之处也逐渐凸显出来。环糊精分子相对较小，虽然其同时拥有亲水和疏水结构，但由于其中疏水空腔体积的限制，使一些针对大分子底物的水解难以实现，对于两种最重要的生物大分子：核酸和蛋白质，基于环糊精的金属离子配合对它们的水解还罕有报道。因此，空间位阻小、配位方式灵活的碳氮杂环化合物以及其衍生物的金属离子配合物就成了水解蛋白与核酸的最佳候选。

1956年，Meriwether[8]最早发现Co2+在75℃，72h后能够微弱水解甘氨酸-苯丙氨酸（Gly-Phe）二肽。随后Buckingham[9]等利用能提供四个N原子的配体同Co2+配合，大大提高了Co2+的催化效率，在pH=7.5，60℃条件下，对甘氨酸-甘氨酸（Gly-Gly）的水解只需要30min。但长期以来，含有Co2+的碳氮配合物只能从N-端水解短肽和蛋白质，直到Kumar[10]与同事合作才克服了这一限制，他们在十分温和的条件下，用配合物[Co（H2O）2（NH3）4]3+实现了对鸡蛋溶菌酶的水解，并阐明水解发生在蛋白质内部的丙氨酸-色氨酸（Ala-Trp）位置。2003年，Jeon[11]与同事合作报道了Co（III）配合物水解蛋白的能力，他们用1，4，7，10—四氮杂环十二烷（Cyclen）同肽核酸（PNA）配合，制备了具有高反应活性的配合物。在pH=4.5，37℃条件下，30h后，对肌红蛋白（Myoglobin）的水解程度可以大于50%。

Eric[12]等合成了1，4，7-三氮杂环壬烷二氯Cu2+离子配合物。这种配合物在生理pH和温度下对双链和单链DNA都有水解作用，48h后对浓度为1.0mol/L单链和双链DNA的水解程度均能达到75%以上，并且还发现了配合物在不同溶剂体系中呈现不一样的催化效率，推测可能是由于催化中心与溶剂分子形成的配位键不同所导致，从而提示我们可以利用不同的缓冲液体系对配合物的催化效率进行调节，以更好地满足实际应用的需要。

Miki[13]等人发现Zr4+可以水解含有羟基的活性短肽，但对于侧链缺乏活性基团的短肽就没有明显的水解能力，并且在高pH条件下还会有沉淀形成。他们随即用各种大环冠醚及衍生物与Zr4+离子进行配合，发现配合物在生理pH具有水解Gly-Gly短肽的能力。随后，其研究团队的另一成员Sarah[14]发现Zr4+与4，13-二氮杂-18冠-6配合物具有水解牛胰岛素B链的能力，并应用液相串联质谱和飞行时间质谱表征了蛋白质的切割位点，结果发现，该金属配合物对蛋白的水解除了在容易断链的丝氨酸（Ser）和苏氨酸（Thr）位点发生以外，还可以在半胱氨酸（Cys）、亮氨酸（Leu）、精氨酸（Arg）和组氨酸（His）部位实现水解断链。

Shrivastava[15]等人合成了Cu2+和咪唑-嘧啶配合物。发现Cu2+离子可以通过与周围原子的电荷转移来催化水解牛血清白蛋白（BSA）。通过N端标记和高效液相色谱法，得知BSA在三级结构的His专一位点被水解，得到了49、45、22、17ku的小肽段。目前在蛋白质测序时广泛使用的内切酶中，还没有一种能够专一地在His位点进行水解[16]。Cu2+在配合物的引导作用下定向结合于His进行水解，这再一次为蛋白质的测序和高级结构的表征提供了重要的技术支持。

在化工领域，金属铂（Pt）和钯（Pd）通常被用作强效催化剂。Kostic＇[17]团队最早发现其二价离子Pt2+、Pd2+具有水解肽键的能力，且专一性水解含有Cys和Met的肽段。随后，他们利用cis-[Pd（en）（H2O）2]2+配合物（en代表乙二胺）水解大分子肽段，发现配合物的加入能使底物在非Cys和Met位点发生水解[18]，即提高了配合物的水解能力。ZHU[19]等发现，BSA在pH=4.5，60℃的条件下，经过8d可被trans-[Pd（py）2（H2O）2]2+（py代表吡啶）水解60%；其团队随后发现cis-[Pd（dtco-OH）（H2O）2]2+（dtco代表二硫环辛烷）可以在多个位点水解血红蛋白（Hemoglobin）[20]，24h水解率可达到39%。Kostic＇[21]等利用微波辅助加热，使cis-[Pt（en）（H2O）2]2+水解细胞色素c（Cytochrome C）能力提高了一倍多，这为用非化学方法提高配合物水解效率提供了一条新途径。

3 金属离子多糖配合物的水解作用

许多金属包括Ce（Ⅳ）、Co（Ⅱ）、Co（Ⅲ）、Cu（Ⅱ）、Fe（Ⅲ）、Mo（Ⅳ）、Ni（Ⅱ）、Pd（Ⅱ）、Pt（Ⅱ）、Zn（Ⅱ）、Zr（Ⅳ）[22-24]都有水解多肽和蛋白的能力。这些金属离子在反应过程中能改变反应的平衡，使反应向有利于肽键水解的方向进行。一般来说，金属离子会同肽键上的N原子和羧基上的O原子形成配位键，在极化羰基氧的同时增加反应体系中氢氧根负离子（-OH）的亲核性，从而加速肽键的水解[25]，已经阐明的四种可能的催化机理如图1所示[26]。

镧系金属元素（Lanthanide Metals）由于其较强路易斯酸性，优先与羰基氧原子发生配位反应，易于引导-OH进攻肽键实现水解，并且不会形成阻碍肽键水解的金属—氨基氮原子配位键[27]，从而最早被人们利用来水解短肽和蛋白质中的肽键。

图1 四种金属配合物催化肽水解可能的机理Fig.1 Four alternative pathways lead to the hydrolysis of peptides promoted by metal ion complexes

Bamann与同事合作[28]，于1958年发现了Ce（Ⅳ），Ce（Ⅲ）和La（Ⅲ）水解二肽的能力。其中Ce（Ⅳ）的水解能力最为突出，在pH=8.6，70℃条件下经过24h可以使甘氨酸-亮氨酸（Gly-Leu）二肽水解70%[29]。随后有很多科研团队开始投入这方面的研究，但在这一个领域成果最为出众的是来自日本东京大学的Komiyama团队。Komiyama[30]等实验了全部镧系元素水解Gly-Phe二肽的能力，发现Ce（Ⅳ）的水解能力远远高于其他镧系元素，并且不易形成阻碍水解反应的二环肽，并且提出了解释[30-32]：由于稳定的Ce（Ⅲ）的存在，四价Ce（Ⅳ）离子比其它镧系元素离子能更有效的吸取电子，然而其它的镧系元素，其二价态本身就不能稳定存在，所以其三价态离子就不如四价Ce4+离子吸取电子的能力强，从而降低了水解肽键的能力。同时其团队也发现了Ce（Ⅳ）水解DNA的能力[33-34]。

然而，Ce（Ⅳ）具有很高的水解DNA和蛋白质的能力的同时，由于本身的强酸性，其在中性或碱性pH条件下会与-OH结合发生凝胶沉淀，这就在很大程度上限制了其在生物和食品工业领域的应用。随后Sumaoka[35]等在进一步的研究中发现，多糖衍生物可与Ce（Ⅳ）形成稳定的多糖配合物，可有效地减少单独使用Ce（Ⅳ）形成的凝胶沉淀，这一发现，极大地拓宽了Ce（Ⅳ）的应用范围[36]。在此基础上，汪东风[37-38]等利用褐藻多糖、茶叶多糖为配体与Ce（Ⅳ）等离子络合，研究了多糖金属配合物对DNA和牛血清白蛋白的裂解作用，发现在多糖的螯合保护下，Ce（Ⅳ）对DNA和牛血清白蛋白都呈现出了较好的水解作用。在此之后，薛勇[39]等制备的岩藻聚糖硫酸酯寡糖和Ce（Ⅳ）配合物也被证明有水解胶原蛋白的作用。

基于配合物对磷酸酯键的高效水解能力，Luo[40]等将同样的褐藻多糖Ce4+离子的配合物用于水解含有磷酸酯键的有机磷农药毒死蜱。发现经过48h处理后，毒死蜱的降解率可高达94.28%。吴昊[41]等用壳聚糖铈配合物制备了具有流体性质的配合物凝胶液，对黄瓜进行了涂膜处理，与非涂膜的黄瓜在相同条件下进行对照实验。结果表明，该配合物涂膜不但能很好地保持黄瓜的外观、质地和营养成分，还对残留于表面的对硫磷农药也有明显的降解效果。并且这种保鲜方式成本低廉，容易实现，还具有其它保鲜方式所没有的降低农药残留危害的特点，值得进一步的推广和研究。

4 金属离子高分子配合物的水解作用

自然界存在的绝大多数具有水解作用的酶都是蛋白质，其本身就是以多肽链为骨架，在不同的位置出现不同的侧链氨基酸，通过这些氨基酸所包含的各种功能基团（侧链）并配合所需的金属离子，从而实现其催化功能[42]。基于大自然给予的灵感，我们可以采用比多肽链成本低廉，在实验室条件下易于进行化学修饰的高分子化合物作为骨架，接枝必要的功能基团，再螯合特定的金属离子，就有可能得到同天然酶的催化水解能力相近的金属离子配合物。

1998年，Suh[43]等以多乙烯多胺（PEI）为支持物，利用三个溴乙酰基水杨酸盐分子与一个Fe（III）组成催化中心，制备了具有水解γ-球蛋白能力的高分子金属离子配合物。这种配合物在25℃，pH=7.0的条件下时可以将蛋白质肽键的半衰期缩短到1h，相对于自然状态下需要1000年才能降解一半的蛋白质肽键[27]，其催化效率的大幅度提高显而易见。这是全世界第一次报道的具有水解完整蛋白质的高分子金属离子配合物，克服了前人总是以含有肽键或磷酸酯键小分子作为模式底物的缺陷，首次在全蛋白质分子水平上实现了非酶水解。

酶的催化反应一般都在水中进行，由于酶在一定浓度下本身具有良好的水溶性，因此大部分研究的酶催化都可以看做“均相催化”。但由于游离酶在催化后难以从产物中分离，导致多数酶只能一次使用，造成这种蛋白催化剂极大的浪费[44]。固定化酶的出现就很好地解决了这个问题，通过交联、包埋、螯合等方法[44]，将原来离散存在的酶蛋白分子集中到一种支持物上，这不但解决了酶催化反应后回收利用的问题，而且还在一定程度上提高了酶的热稳定性和对极端pH的耐受能力，在实际生产中具有很高的应用价值。源于固定化酶的灵感，同样可以推广到高分子金属配合物的研究中去。以高分子聚合物为载体，将具有催化功能的基团链接到高分子支持物上，视情况再配合不同类型的金属离子。这样，这种“金属离子高分子配合物”在具有酶的催化能力的同时，由于高分子支持物的存在，使其本身的催化能力和反应稳定性都有了很大的提高，并且可以和固定化酶一样在反应后回收，通过再生处理后进行二次利用。目前，有不少科研团队在这个领域的研究取得了诸多可喜的成绩。

Jang等[45]报道了水不溶性Cu2+离子配合物。他们以聚氯甲基苯乙烯二乙烯基本树脂（PCD）为固相支持物，分别用4-氨基丁酸胍基硫酸盐（Agmatine sulfate）和1，4，7，10—四氮杂十二烷（Cyclen）对其表面进行修饰，再同Cu（Ⅱ）配合。这样制备出的配合物在非均相条件下就可以催化水解γ-球蛋白，并且拥有很高的催化效率，酸性条件下，可以将底物蛋白的半衰期缩短到10～30min，展示了良好的催化水解活性。

2004年，Ko[46]等在先前研究的基础上，用不同种氨基酸分子去修饰含有1，4，7，10—四氮杂十二烷（Cyclen）和Cu（Ⅱ）的聚氯甲基苯乙烯二乙烯基苯树脂（PCD），并研究了被不同氨基酸修饰的树脂对不同蛋白质（BSA、鸡蛋白溶菌酶、马骨骼肌球蛋白、牛血清血红蛋白）的水解效果。他们发现，含有的氨基酸残基不同，其对四种蛋白的催化水解能力都不相同。对于同一种蛋白质（BSA），由于修饰氨基的差别，其催化半衰期在1.5h到6h不等。这就说明：改变模拟酶催化中心的组成结构，就能调节其对特定底物的催化效率。这为今后研究专一蛋白质的特定水解指明了方向。

Yu[36，47]等分别利用琼脂糖和壳聚糖制备的树脂为固相载体，再同Ce（IV）进行配合，以多糖分子中的多个-NH2基团在空间形成的簇作为金属离子催化水解提供微环境。用此方法制备出来的金属离子-树脂配合物同时具有水解肽键和磷酸酯键的能力。由于天然多糖本身对人体无害，苏琳[48]等将制备出的功能性树脂用于果酒和橙汁的工业生产中。基于配合物对肽键和磷酸酯键的水解作用，一方面，可以将酒中易于同多酚形成沉淀的蛋白质分解成不易导致沉淀并且具有一定营养价值的多肽和氨基酸；另一方面可以降解生产果酒和橙汁中残留的有机磷农药。李海燕[49]等利用这种树脂研究了其对橙汁中苦味物质的影响，发现配合物树脂能有效地脱除橙汁中的柚皮苷和柠檬苦素，脱除率分别达到54.86%和43.20%，并且配合物树脂对橙汁的营养价值和香气成分没有显著的影响。这样，利用壳聚糖金属配合物树脂生产的饮料，在增进产品口感、延长货架期和增加营养价值的同时，还降低了其中残留农药中毒的危险[50]，这对当前传统饮料生产工艺的革新具有很强的指导意义。

5 展望

金属离子配合物的水解能力在近些年来受到了越来越多科研团队的重视。在天然酶分子中，金属离子可以作为催化中心的一员行使电子转移的功能，进而实现肽键和磷酸酯键的水解。但在非酶分子环境中，由于有利的疏水微环境和辅助催化基团的缺失，造成了金属离子本身催化能力的下降[42]。通过金属离子和不同配合物的配合，为金属离子的催化水解提供必要的辅助基团和良好的微环境，就有可能在完全人工模拟的条件下实现对生物大分子的水解。

酶是一种天然的生物催化剂，对底物具有高效性和专一性。但由于其只能在一定的环境下才能发挥活性，因此在实际应用中受到了很大的限制。而金属离子配合物是一种非生物催化剂，可以通过有机合成来制备，相比于从生物有机体中提取天然酶，其在大规模的工业应用中更容易实现。虽然对这种催化剂的研制还处在初始阶段，其本身还有催化效率不高、活性不稳定等缺点[29]，但随着人们对金属离子配合物的结构及其作用机理的深入研究，必将得到与天然酶相匹敌的人工配合物体系。金属离子配合物价格低廉，制备简易，并且可以在极端的环境和温度中发挥水解作用。基于这些优点，相信在不久的将来，在多学科交叉的基础上，能研究出比天然水解酶催化效率更高、稳定性更强、适用范围更广泛的金属离子配合物。

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Research advances in hydrolytic action of metal ion complexes

WANG Xing-yu,XU Ying,LI Hai-yan,QI Hong-tao,WANG Dong-feng*
（College of Food Science and Engineering,Ocean University of China,Qingdao 266003,China）

The hydrolytic action of metal ion complexes has become increasingly important in recent years. Comparing to the hydrolytic action of enzymes and chemical regeants,metal ion complexs easily hydrolyse substrates in mild pathways and consume less resources.The hydrolytic actions of metal complexes prepared from cyclodextrin,heterocyclic compound,polysaccharides and polymeric scaffold were reviewed,focusing on the current advances of their hydrolysis capabilities towards peptide and phosphate bond.

complex；hydrolytic action；peptide bond；phosphate bond

TS201.2

A

1002-0306（2012）01-0396-05

2010－11－22 *通讯联系人

王星宇（1985-），男，硕士研究生，研究方向：食品化学与营养。

国家自然科学基金（30972289）；国家海洋公益性项目（201005020）。