卵巢交界性肿瘤术后再生育与辅助生殖技术的相关研究进展

聂丽娜(综述)，刘雨生(审校)

(安徽医科大学附属省立医院生殖医学中心，合肥230001)

近年来，引起不孕的原因很多，比如输卵管性梗阻和积水、子宫内膜异位症、子宫腺肌症等，其中子宫盆腔炎症引起的不孕很容易发生卵巢的新生物。在这个逐渐形成的过程中，患者常因不孕就诊而发现较早的病变，而交界性肿瘤则成为诊治过程中较多涉及到的病理改变。医学的快速发展，治疗手段的不断更新，治疗效果的显著提高、辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)的成熟，也为保留手术后患者的生育功能提供了可能。但是，目前有关卵巢交界性肿瘤(borderline ovarian tumors，BOT)患者术后辅助生殖技术使用的临床资料尚少，有待进一步研究。

1 BOT的再生育手术问题

1.1 BOT的特点 BOT是一种处于良恶性交界范畴内的低度恶性潜能肿瘤［1］。大量回顾性调查资料表明，BOT占卵巢恶性肿瘤的10%～20%，好发于20～40岁的育龄期女性，较卵巢浸润性癌平均年轻9～10岁。按国际妇产科联盟(FIGO)分期，BOTⅠ期约占68%，Ⅱ期为11%，Ⅲ期为21%，Ⅳ期只有不到1%［2］。Ⅰ期为侵袭一侧或者双侧卵巢，Ⅱ期或Ⅲ期侵入骨盆和腹膜，均以卵巢浆液性肿瘤和黏液性肿瘤为主。与典型的卵巢浸润性癌不同，BOT常局限于卵巢，临床上早期诊断率高，预后明显比卵巢癌好，5年生存率接近100%。

1.2 保守性手术和适应证 目前多主张对年轻有生育要求的BOT患者行保留生育功能的手术，即保留子宫或部分正常卵巢组织，手术方式可考虑行肿瘤切除术或患侧附件切除术。在外科治疗指针方面BOT和卵巢癌是相似的，手术是主要的治疗手段，手术范围视患者年龄及临床分期而定，一般认为Ⅰ期和Ⅱ期患者希望保留生育功能者可行患侧附件切除、患侧附件 +对侧卵巢楔切，也有患侧囊肿剥出加对侧卵巢探查术，Ⅲ期和Ⅳ期患者主张行囊肿细胞减灭术。然而，BOT患者往往比侵入性卵巢癌更年轻化。对于许多患者而言，生育是一个非常重要的问题。先前的研究［3－6］已经暗示了行Ⅰ期患者BOT保守外科手术切除术或单侧卵巢切除术的安全性，此手术的复发率低于患侧肿瘤剔除术。符合以下条件者可行保守性手术:①确诊为临床Ⅰa期，残留卵巢组织正常;②患者年轻，希望保留生育功能;③有条件术后长期随访。并且，有生育愿望的患者施行二次保守性手术成功的可能性很大。

2 BOT与ART

2.1 BOT术后妊娠生育力状况 BOT患者经保守性手术治疗后，大约81%可恢复正常的月经［3］，仅19%的患者存在月经不规则或闭经现象。手术后有生育愿望的妇女中，32%～90%可以成功妊娠［4］。Joo－Hyun［5］的观点是:保留生育功能的手术不仅应用于未转移至卵巢外的早期BOT患者，而且同样适用于晚期BOT患者，行保留生育功能手术后，妊娠结局是理想的，并发症少，对远期的病程进展影响小;晚期BOT中保留生育功能手术和腹腔镜的应用越来越多，妊娠药物在早期的BOT患者中能很好耐受，但对于进入晚期阶段的BOT患者用药需谨慎。Park等［6］对1989～2008年的360例(其中344例Ⅰ期，1例Ⅱ期，15例Ⅲ期)BOT患者进行了回顾性研究，共有176例行根治性手术(23例经腹，173例腹腔镜)、184例行保留生育功能的手术(48例经腹，136例腹腔镜)，手术后45例行辅助化疗，平均70个月后(3～216个月)18例复发，5例病死，复发率在保守性手术和根治性手术组中是相似的(4.9%vs.5.1%)，且复发仍在同侧卵巢组织，并能成功地行二次保守性手术切除，两组的病死率也无差别。目前已有34个行保留生育手术的患者足月分娩，这表明保留生育功能的手术对BOT患者来说是安全可行的，且允许怀孕，年轻育龄期妇女值得考虑。Morice等［7］认为理想的治疗如下:低度潜在的恶性肿瘤适用单侧输卵管卵巢切除术;低度潜在复发的交界性肿瘤，伴有对侧的输卵管卵巢切除史和强烈的妊娠愿望适用囊肿剥除术。Poncelet等［8］对44例患者行保守性手术(子宫附件切除术、囊肿切除术或两者都有)，回顾性研究发现，共有17例妊娠(其中2例采用ART，4例成功妊娠在肿瘤复发再次行囊肿剥除术后)。上述研究均表明，用保守性方法治疗BOT的患者妊娠是可行的，且不会使其生存率降低。总之，BOT有一个较好的妊娠结局和预后。Zanetta等［9］对656例患者行保守性手术(约占44.23%)，其中196例妊娠，111例复发，只有1例死亡，约占0.15%。因此，BOT的患者行保守性手术后妊娠是可以实现的，但是，其复发和妊娠结局需要长时间地密切跟踪和随访，并需尽量做到早发现、早诊断、早治疗。

2.2 助孕方式 Park等［10］认为对早期BOT患者行保守性手术治疗后，卵巢控制性超促排卵及体外受精－胚胎移植具有可行性。Palomba等［11］对每例行保守性手术的患者在术后1年内行排卵检测，没有自然受孕的患者行子宫输卵管造影，造影结果是阴性的行卵巢控制性超促排卵和人工受精治疗3次，未孕则行3个周期的体外受精－胚胎移植，而那些输卵管造成的不孕症则直接行3个周期的体外受精。并且发现在2年的随访内，行双侧囊肿切除术的患者卵泡生成素值基本没有改变，而行传统手术者则在术后1个月就显著升高。就这一点而言，行保守性手术人工授精和试管周期有更好的卵巢反应，更少的取消周期，更短的周期时间和促性腺激素的用量。但是，可能由于样本量少还没有显示远期的生殖优势。Palomba等［12］报道，在非体外受精组和体外受精组中首次注射促性腺激素150 U或225 U，5 d，然后根据患者的卵巢反应进行调整，在所有患者中，10 000 U的人促绒毛促性腺激素被用来诱发排卵。治疗35 d后，如果患者雌二醇＞2500 ng/L，则取消本周期移植。Morice等［13］对BOT保守术后患者使用促排卵治疗随访，16例用体外受精－胚胎移植技术的患者中，5例成功妊娠，平均随访46个月均未发现促排卵治疗对预后有影响。Fasouliotis等［14］对5例BOT(4例为Ⅰa期，1例为Ⅰc期)术后不孕的妇女使用促排卵药物及体外受精－胚胎移植治疗后，平均随访39个月，3例成功妊娠，共6胎，所有胎儿在出生后随访均未发现异常。但是，因为BOT采取ART出生的胎儿例数较少且时间比较短，相关的文献报道也较为贫乏，所以有关成功率和预后是否高于非保守手术有待于大量病例对照研究及评估。

2.3 保守性手术后肿瘤的复发 在BOT的整个阶段中，总体复发率在12%～15%［15］。由于Ⅰ期肿瘤中，保守性手术具有良好的手术效果，然而，有证据表明其复发率很高，可达到36%，而行根治性手术复发率仅为10%～20%［13］。DeIaco等［16］总结了168 例1985～2006年行腹腔镜手术和腹部手术治疗的交界性肿瘤患者，评估了一系列诸如肿瘤复发率、复发部位以及病生率等因素，其中3/5的患者行囊肿切除术，三组 5年生存率分别为 59.6%、78.4% 和93.5%，但无一病死。因此认为，交界性肿瘤患者考虑到远期复发应行囊肿切除术，并不增加病死率。Vigano等［17］回顾性研究了10例交界性肿瘤患者，虽然患者有相对高的复发率(保守性手术后60%，根治性手术后8%)，但是病死率无差别。Uzan等［18］追溯了1969～2006年41例行保守性手术的患者随访的平均时间是57(4～235)个月，复发率较高(56%)，但总体生存率较理想(5年100%，10年92%)，1例死亡是因为侵袭卵巢，这表明无侵袭性种植的交界性肿瘤患者自发妊娠是可行的。Poncelet等［8］通过对313例女性的研究发现，仅行囊肿剥除术与术中囊肿破裂和复发率有关。单纯肿瘤剔除术后的复发率高于患侧附件切除术，其原因有肿瘤边界不清、手术切缘术中病理诊断困难、肿瘤存在多灶性生长等。多数学者认为，为减少复发同时保留生育功能，保守性手术倾向于患侧附件切除术，单纯肿瘤剔除术仅适用于肿瘤为双侧或曾行一侧附件切除术。目前普遍认为，保守性手术治疗BOT的术后复发率高于非保守性手术，但未增加患者肿瘤复发的病死率，但现今随访中比较难区分的是:复发是由于原始交界性肿瘤的组织还是新生物?无论怎样，对此类交界性肿瘤患者的处理是相同的，故目前晚期复发的患者仍被视为复发于原始交界性肿瘤。

3 BOT与超促排卵药之间的联系

不孕症易出现在BOT患者中，一部分是以前就有不孕症的病史，另一部分是因为手术会切除部分卵巢和输卵管影响生育功能。如今促排卵药物的使用也愈发广泛。Calderon－Margalit等［19］就促排卵药物是否增加肿瘤的发生率进行了探讨，发现这些药物可能会促进乳腺癌、霍奇金淋巴瘤，或者黑素瘤的发生、发展，但与卵巢肿瘤的进程是否有关，作者还持观望态度，目前还未发现两者间有相关联系。Fortin等［20］对临床BOT的患者实施保守性治疗后的观察，得出复发多为保守性手术本身引起的，而不是助孕药物引起的。Chene等［21］评估了99例1990～2005年卵巢切除术患者，表明将卵巢或者囊肿切除术患者分为两组，其中一组行体外受精37例，另一组为能生育的62例，试验除去2例(为子宫内膜异位症和交界性肿瘤患者)，结果表明促排卵药物在使用周期的数量和卵巢上皮性肿瘤的严重程度间可能存在关联。卵巢控制性超促排卵促排卵方案常采用促性腺激素释放激素激动剂和促性腺激素，如人促绒毛促性腺激素等激素刺激卵巢，诱发多个卵泡同时发育，并使性激素水平升高。这与BOT的发生是否有关?近年来，虽然一些研究资料表明卵巢控制性超促排卵与大多数肿瘤没有关联，但这方面的讨论却一直在进行。最近Mahdavi等［22］的报道表明，促排卵药物的使用与BOT发生有关。促排中用引起一过性促性腺激素释放激素激动剂、黄体生成素急剧升高效应刺激卵巢是否导致交界性肿瘤发生率升高，目前还需要进一步探讨。

4 保留生育功能的手术与采用ART助孕的优缺点

保守性手术采用ART助孕的优点主要有以下几点:①解决了一些生育年龄的年轻妇女因BOT保守术后1年随访内没有自然受孕的生育愿望，同时保守性手术为ART助孕提供了条件;②ART助孕的术式和超促排卵药物的选择和剂量、用药时间，以及激素水平的变化可以通过人为的干预获得及时的调整和改变，以获得最佳的妊娠结局;③保守性手术术后对年轻女性的影响小，痛苦少，恢复快，且能保留生育功能，采用ART助孕后一般不会影响远期的生存率。

保守性手术采用辅助生殖技术的缺点主要有两点:①超促排卵药物的大量和长时间的应用可能会增加BOT的复发率;②辅助生殖技术的费用比较昂贵，目前一个成功的试管婴儿从术前化验、降调激素、促排周期的开始以及优势卵泡的取出到最后胚胎的成功移植和随访妊娠结局，一整套下来少则两三万元，多则数十万元，这也是阻碍辅助生殖技术在交界性肿瘤患者中应用的一个方面。

5 小结

BOT术后采用辅助生殖技术再生育已经得到广大妇科肿瘤和生殖医学专家的关注，并已显示出其应用的前景。越来越多的报道证实了此类交界性患者生育的可行性，但还缺乏有关保守性手术后肿瘤的复发和采用辅助生殖技术后妊娠结局的大量临床对比资料，还有诸如行卵巢保守性手术和卵巢保护最佳时期的选择、卵母细胞或者卵巢冷冻、卵巢手术前紧急获得胚胎的手术，这些都是很有价值的，但仍在评估和争论期间。

目前国外有些机构在作相关研究，ART在交界性肿瘤中的应用还有许多问题有待解决和完善，其妊娠率和肿瘤预后以及是否需要在完成分娩后行二次手术或者根治性手术还需要大量的临床探索，以对这项技术作出全面的评价。

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