贝伐单抗治疗眼部新生血管疾病的最新研究进展

杨 艳谢伯林*

（1 昆明医科大学，云南 昆明 650031；2 解放军昆明总医院，云南 昆明 650032）

贝伐单抗治疗眼部新生血管疾病的最新研究进展

杨 艳1谢伯林2*

（1 昆明医科大学，云南 昆明 650031；2 解放军昆明总医院，云南 昆明 650032）

眼部新生血管疾病是对人类视力造成严重损害的重要因素，眼部新生血管的治疗是眼科治疗的一大难题。目前已有大量临床研究证实贝伐单抗能够有效的治疗眼部新生血管疾病。本文就近几年贝伐单抗用于治疗眼部新生血管疾病的相关文献进行综述，了解贝伐单抗治疗眼部新生血管疾病的最新研究进展。

贝伐单抗；新生血管；眼科

贝伐单抗（bevacizumab），商品名：Avastin，是由罗氏公司研制的一种重组的人源化单克隆抗体，包含了93%的人类片段和7%的鼠源结构；于2004年3月获得美国食品和药品管理局（FDA）的批准上市，最初用于恶性肿瘤的新生血管治疗；它的作用机制为以VEGF为靶点，与内源性的VEGF竞争性结合VEGF受体[1]。VEGF被认为是血管发生的关键因素，VEGF广泛分布于人和动物的脑，肾，肝，眼等多种组织。VEGF对维持血管完整性起了重要作用，但过度表达就会促进血管增殖[2]。

眼部新生血管疾病如角膜新生血管、增殖性糖尿病视网膜病、脉络膜新生血管、新生血管性青光眼、新生血管性年龄相关性黄斑病变、黄斑水肿等是损害人类视力的主要因素，眼部新生血管的治疗是眼科治疗的一大难题。有研究证实，VEGF是新生血管发生的关键因素[3]。

1 角膜新生血管

正常角膜中不存在血管和淋巴管，这样的角膜透明，同时才会使角膜“免疫赦免”。在一些疾病状态下，角膜的无血管状态会被破坏，角膜边缘的毛细血管便会慢慢的长出新生血管，侵入到角膜之中，影响角膜透明性，导致视力障碍。目前，贝伐单抗应用于角膜新生血管的治疗，已取得了一定进展。

1.1 贝伐单抗和地塞米松可抑制角膜新生血管

常岩等[4]通过对家兔的角膜进行烧伤和缝线等方法诱导新生血管生成，比较贝伐单抗滴眼液和含激素滴眼液两种药物在不同时期抑制家兔角膜新生血管的效果，同时对24例角膜新生血管病例应用贝伐单抗滴眼液进行治疗，观察其对人角膜新生血管的抑制作用效果，并评价其安全性；结果发现角膜烧伤急性炎症期过后给予贝伐单抗滴眼液治疗可有效抑制新生血管的生长，且在用药后可减少新生血管面积，在停药后短期内未见新生血管面积的增长；对于缝线引起的角膜新生血管，贝伐单抗滴眼液治疗能促进新生血管消退，但在停药后，由于缝线刺激的存在，新生血管仍继续生长，提示不同因素引起的角膜新生血管应适当调整用药时间和方法；贝伐单抗滴眼液对不同因素引起的人角膜新生血管均有抑制作用，且在短期内用药未见不良反应，安全性良好。林芳等[2]人通过Wistar大鼠进行碱烧伤后隔日球结膜下分别注射0.1mL贝伐单抗和0.1mL地塞米松，发现贝伐单抗和地塞米松均可有效抑制角膜新生血管，减少角膜内VEGF表达，且大鼠角膜超微结构在处理后无其他显著改变，即对角膜无明显毒性。另外沙翔垠等[5]人也通过构建大鼠模型得出同样的结论，贝伐单抗和地塞米松均能抑制角膜新生血管，二者联合用药具有协同作用，可抑制角膜新生血管和降低炎性细胞浸润。

1.2 贝伐单抗治疗角膜新生血管的临床研究

李世宏[6]、陈利明[7]等通过临床试验得出结膜下注射贝伐单抗可有效抑制角膜新生血管的形成和发展，方法简单方便，安全，且并发症少，值得临床进一步推广应用。Symes等[8]发现在行板层角膜移植术同时在结膜下注射贝伐单抗能够减少移植排斥反应，此方法能有效的减少刺激物所引起的血管再生。

1.3 贝伐单抗治疗角膜新生血管的治疗浓度及时间研究

赵燕[9]通过将48只健康大耳兔随机分为生理盐水对照组和不同浓度贝伐单抗处理组，在碱烧伤后，光镜下观察角膜新生血管的变化，得出贝伐单抗能明确的抑制兔角膜新生血管，药物最适浓度为6.25mg/mL，低于此浓度时药物浓度与效果呈正相关，高于此浓度后疗效无明显改变。Lin等[10]通过构建兔角膜新生血管模型，随机分为即刻治疗组，一周后治疗组和一个月后治疗组，分别观察治疗效果，结果发现在早期和中期进行治疗能够有效抑制角膜新生血管，晚期治疗则无效，说明角膜新生血管疾病宜尽早应用贝伐单抗。

2 视网膜新生血管疾病

2.1 早产儿新生血管疾病（ROP）

早产儿视网膜病变是早产儿发生的一种视网膜毛细血管发育异常的双侧眼病，主要表现为视网膜缺血、缺氧引起新生血管形成。ROP主要源于视网膜新生血管的形成，因此可以用贝伐单抗抑制其新生血管的形成。

付浴东等[11]通过构建小鼠视网膜新生血管模型研究玻璃体腔注射贝伐单抗对氧诱导视网膜病变新生血管的作用，结果发现玻璃体腔注射贝伐单抗可抑制视网膜新生血管的产生，其作用与贝伐单抗的剂量有关。宋湘梅等[12]在2008年3月至2009年11月期间，对8例后极部视网膜病变和4A期早产儿新生血管疾病，进行贝伐单抗玻璃体腔内注射联合光凝治疗，得出贝伐单抗在治疗早产儿新生血管疾病方面疗效显著。

2.2 增生型糖尿病视网膜病变（PDR）

增生型糖尿病视网膜病变是较为常见的致盲性眼病，新生血管为其特征性改变，是视网膜内血管生成因子间不平衡的结果[13]。许菲等[14]对确诊为PDRⅣ期及以上的7例患者，分别于0、6、12周向玻璃体腔内注射贝伐单抗，每眼每次1.25mg（0.05mL），结果显示有6例新生血管减退，渗漏减少，水肿减轻；7例患者的VEGF随着时间逐渐下降，PEDF逐渐上升，可能会产生抑制新生血管的作用。胡洁[15]、钱彤[16]、Lala Ceklic[17]等所做的一系列临床研究发现玻璃体腔内注射贝伐单抗治疗糖尿病性黄斑水肿能显著改善患者视力，减轻黄斑水肿。胡忆群等[18]还得出贝伐单抗联合黄斑格栅光凝治疗糖尿病黄斑水肿具有显著作用，周云燕等[19]提出贝伐单抗联合曲安奈德玻璃体腔注射治疗糖尿病视网膜病变伴黄斑水肿具有显著效果。Schmidinger G等[20]等通过实验发现玻璃体腔注射贝伐单抗能显著减少PDR患者视网膜内的新生血管，同时发现每3个月为1个治疗周期能有效控制视网膜的顽固性新生血管。

3 脉络膜新生血管疾病

能引起脉络膜新生血管性的疾病很多，常见的有年龄相关性黄斑变性和病理性近视等，贝伐单抗应用于治疗脉络膜新生血管性疾病已取得一定研究成果，许多研究证明贝伐单抗对脉络膜新生血管具有明显的抑制作用。乔翠芳[21]对16例脉络膜新生血管疾病患者进行玻璃体腔内注射贝伐单抗0.06mL（1.5mg）进行治疗1次～3次，观察视力、眼压、及脉络膜新生血管情况，结果显示玻璃体腔内注射贝伐单抗能有效的抑制脉络膜新生血管的生成。Macky 等[22]对55例脉络膜新生血管患者进行玻璃体内注射1.25mg贝伐单抗，观察视网膜电流图和视觉诱发电位图在注射前，注射1周后，6周后的差异；发现注射后1周和6周的视网膜点位图的A波和B波，视觉诱发电位图的振幅和延迟的差异无统计学意义；而注射1周和6周的明B波的差异有统计学意义，推测玻璃体内注射1.25mg贝伐单抗对视网膜和视神经没有毒性。

3.1 年龄相关性黄斑变性（AMD）

年龄相关性眼科疾病是老年人致盲的常见原因，根据不同临床表现和病理变化将其分为干性和湿性。其中湿性AMD的特点为黄斑区脉络膜新生血管，常在较短期内引起中心视力的不可逆损害。近年来，贝伐单抗已经成为国内外治疗湿性AMD的新热点。洪浩等[23]通过对22例22眼湿性AMD患者行玻璃体腔注射贝伐单抗治疗，得出玻璃体腔注射贝伐单抗能够提高湿性AMD患者的视力，减轻黄斑水肿，重复注射可以巩固疗效，减少复发。Freeman 等[24]通过临床试验发现玻璃体腔注射贝伐单抗能够显著减少AMD患者视网膜内液体。Ferrara[25]报道全世界已经大约有100万AMD患者接受贝伐单抗治疗。

3.2 病理性近视（PM）

病理性近视也称为高度进行性近视或变形近视。由于患者眼轴的拉长，后几部巩膜变薄，视网膜脉络膜也收到不同程度的牵拉，容易造成Bruch膜的破裂，后极部及黄斑区视网膜下脉络膜新生血管形成，引起出血、渗出、纤维化，瘢痕形成，最终导致中心视力丧失。PM引发的脉络膜新生血管，可造成视力的严重下降，贝伐单抗可明显改善视力和减少黄斑中心厚度。光动力疗法（PDT）治疗高度近视性血管新生疾病效果明显[26]，王洪格等[27]通过临床试验发现光动力疗法联合贝伐单抗玻璃体腔注射治疗高度近视性黄斑区脉络膜新生血管，在消除或减轻患者的自觉症状、提高或稳定患者的视力方面，较单纯光动力疗法均无明显差异。而胡忆群等[28]则发现PDT联合玻璃体腔注射贝伐单抗治疗并发CNV的PM安全有效，使CNV渗漏停止或减轻，视网膜水肿消退或减轻，但不同年龄的患者视力预后差别大，老年患者视力预后差，可能与其本身的进行性脉络膜视网膜萎缩有关。该两临床试验结果的差异，尚需要大量临床试验证实。

4 新生血管性青光眼（NVG）

新生血管性青光眼是继发性青光眼中最严重的一种，是以虹膜和房角新生血管为特征表现，导致眼压升高和剧烈眼痛。NVG的治疗不仅要降低眼压，还要治疗视网膜缺血病灶以防止新生血管的形成和促进已形成的新生血管退化。目前不少学者单独或联合其他方法使用此药治疗NVG取得了较好效果。

杨智等[29]对2009年1月至2011年6月治疗的51例54眼NVG患者进行回顾性观察，分析的不同手术方式及治疗方法治疗NVG的差异，结果发现贝伐单抗联合睫状体光凝术不仅可有效控制眼压，还能保存患者视功能。赖铭莹等[30]也通过临床试验发现Ahmed引流阀植入联合玻璃体腔注射贝伐单抗治疗NVG安全有效。

5 结 语

目前，通过构建动物模型和临床试验，研究贝伐单抗治疗眼部新生血管疾病已取得一定成果，贝伐单抗用于治疗眼部新生血管疾病的有效性，安全性以及治疗剂量和时间的研究都有大量报道。贝伐单抗有望成为眼部新生血管疾病的有效治疗方法。

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脉络膜新生血管的基础研究（2010ZC178）

*通讯作者：E-mail：bolin_xie@tom.com.