脑源性神经营养因子与抑郁症关系的研究进展

吕璐

神经营养因子(neurotrophin,NT)是一类由神经所支配的组织(如肌肉)和星形胶质细胞产生的且为神经元生长与存活所必需的蛋白质。它不仅能阻止损伤后的神经元死亡,促使神经元修复、轴突再生,还能在发育过程中促进神经细胞存活、 生长和分化,调节突触可塑性和神经递质等神经系统的活动［1］。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是神经营养因子之一,由脑源性神经营养因子基因合成,在神经结构和功能可塑性,促进神经发生以及提高细胞生存中发挥了重要作用。近年来关于BDNF与抑郁症治疗和抗抑郁药疗效关系的研究成为热点。本文就BNDF与抑郁症关系及其治疗的研究进展做一综述。

1 BDNF概述

1.1 脑源性神经营养因子的发现及分布

1.1.1 脑源性神经营养因子的发现 脑源性神经营养因子,是1982年由德国神经生物学家Barde及其同事首次从猪脑中纯化病发现具有神经营养作用的一种蛋白质。脑源性神经营养因子及其受体在脑内广泛表达。其基因定位于11p13,前体有247个氨基酸残基,裂解后形成119个氨基酸残基组成的单体,为一种分泌型多肽,相对分子质量为13500,等电点为9.99,链内有3对二硫键,在体内以二聚体的形式存在,是一种主要由β折叠和无规则卷曲二级结构组成的成熟碱性蛋白。

1.1.2 脑源性神经营养因子在人体组织中的分布 BDNF是人体内含量最多的神经营养因子,不但对多种类型神经元的发育、分化以及神经的生长和再生起着重要的促进作用,而且对损伤后的神经元再生、修复和防止神经细胞退行性变等多方面也发挥着重要作用 。BDNF是由脑组织合成的,主要分布于在中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)。检测发现齿状回的颗粒细胞、海马锥体细胞和皮质、扣带回、内嗅细胞与杏仁核等区域BDNF表达阳性。还有学者认为人类外周血中的BDNF可能来自于血小板、血管内皮细胞及脑神经元。

早期应激源动物实验中,采用束缚应激方法,对大鼠进行急性和慢性物理约束,齿状回、海马的CA1和CA3锥体细胞层BDNF mRNA表达水平显著下降。

1.2 脑源性神经营养因子作用的信号通路及生理功能

1.2.1 脑源性神经营养因子作用的信号通路BDNF是一种碱性分泌性小二聚体蛋白,通过与其特异性受体结合发挥生物学效应。BDNF分泌后,运转向轴突和树突,在轴突末梢释放,与低亲和力p75NTR和高亲和性TrkB特异性受体相结合,作用于靶组织发挥作用。BDNF与TrkB 受体结合时会引起TrkB受体二聚化及其自身的磷酸化,激活神经元内其他信号蛋白,从而激活整个信号传导通路而发挥作用［2］。

1.2.2 脑源性神经营养因子生理功能BDNF是人体含量最多的NT。主要生理作用是增加突触可塑性、促进神经发生、促进神经细胞生存。BDNF通过调节脑组织中相关神经元间突触连接,影响海马长时程增强(longterm potentiation,LTP),LTP以谷氨酸受体非依赖性的形式存在。在海马区注射外源BDNF,LTP改善,从而影响学习过程和记忆形成。BDNF可以促进神经细胞突起的形成,BDNF的表达及受体增加可能促进大脑海马空间学习任务的获得。Koda 等［3］在提高骨髓基质细胞中BDNF的表达后发现：BDNF可促进骨髓基质细胞轴突的再生。BDNF通过提高神经干细胞分化为神经元的比例,促进海马的神经发生和神经发生尤其是提高海马神经元的存活［4,5］。另外,向海马内直接注射外源性BDNF可提高齿状回细胞分裂能力［6］。通过上调阳性细胞表达,增加神经元前体细胞的分化和迁移,进而促进神经细胞的发育,达到神经发生的作用。体外培养海马神经元,发现BDNF可以维持神经元存活。BDNF主要影响神经传导前递质5-羟色胺能(5-HT)和多巴胺能(DA)等释放和突触后递质的传递,对各种神经元(能神经元)的发育分化与生长再生起到一定作用,维持神经细胞生存。

2 BDNF与抑郁症的关系

2.1 BDNF与抑郁症的相关性 随着经济发展,社会生活、工作模式的改变,抑郁症呈现高发病率、致残率以及反复发作的趋势,给社会和家庭带来沉重的负担。抑郁症是一种常见的心境障碍,可由各种原因引起,以显著而持久的心境低落为主要临床特征,且心境低落与其处境不相称,严重者可出现自杀念头和行为；是一种常见的精神病理状态或综合征。临床实验对照研究发现抑郁症患者海马和前额皮质BDNF表达水平与正常人显著低；抗抑郁症治疗的患者海马部位BDNF表达水平与安慰剂对照组患者显著增高［7］,表明BDNF和TrkB参与了抑郁症有关的行为,对抑郁症的发生发展和治疗可能有一定的影响。Sillaber和 Larsen 等［8,9］发现对动物长期抗抑郁治疗后它们海马中BDNF表达也增高。另外,无论是急性还是慢性的应激生活事件均可能诱发抑郁症或者加重病情,应激生活事件是抑郁症发病因素中不可或缺的环节［10］。在动物模型的研究中,模拟束缚应激、不可预测应激、电击足底、社会孤立与挫败、母爱剥夺、游泳应激等不同应急均能降低抑郁症动物模型的海马BDNF的mRNA的表达水平,其中以海马齿状回、CA1、3锥体细胞层的变化最明显［11］。有研究表明抑郁症患者外周血BDNF蛋白及mRNA水平下降,有的BDNF蛋白水平下降［12,13］。抑郁症自杀死亡者海马和前额皮质BDNF mRNA水平也较正常对照组降低［14,15］。也有相关研究与动物模型的实验结果不同。血浆BDNF水平低的男性在对应激的敏感性和抑郁征兆测评中得分相对较低,表现出更强的责任感和外向性格特征［16］。也有研究表明,对于躁狂抑郁患者,尤其是长年患病人群,血浆BDNF水平升高［17］。将抑郁程度量化,将年龄因素作为协变量进行分析后,抑郁症患者与正常对照人群相较,血浆BDNF蛋白水平并没有差异性,而TrkB蛋白表达水平显著升高［18］。这些研究结果与以往低水平的BDNF为抑郁症的指征的假说相悖。尽管大量的研究提示,海马BDNF水平和抑郁相关,但目前尚缺乏BDNF的减少或增加可以导致抑郁或与抑郁相关的药物疗效发挥直接证据。

2.2 BDNF基因的多态性和抑郁症的关联目前,大家公认的引起抑郁症的因素包括：遗传、体质、精神等,比较集中的是神经递质学说和神经内分泌学说。BDNF基因具有多基因多态性位点,其单核苷酸多态性可能与脑功能的异常和情绪障碍有关,其中以位于功能性编码区内G196A多态性位点最受关注,主要是第196位核苷酸的鸟嘌呤(G)被腺嘌呤(A)代替从导致BDNF氨基酸序列的第66位密码子缬氨酸(Val)被甲硫氨酸(Met)代替。无论动物实验［19］还是病例对照实验研究［20-22］都支持Val66Met多态性可能与抑郁发病密切相关。有的研究发现发现有自杀倾向的抑郁症患者中Met/Met基因型患者自杀倾向明显高于其他基因型( Met/Val与Val/Val)患者［22］,更易患双向性精神障碍。这可能是因为BDNF基因Val166Met多态性Met/Met基因型能够改变海马结构,使BDNF水平降低。与上述结果不同研究认为Val66Met的多态性与性别有关,尤其在男性中表现出一定的相关性［23］。还有一些研究结果发现Val66Met多态性与抗抑郁药的治疗效果有关［24］。这些研究结果存在一定的联系性,但是也存在有差异性,这可能与研究方法、分析方法不同和样本差异有关。

2.3 BDNF抑郁症神经保护作用及其可能机制 在慢性应急损害情况下,抑郁症患者及抑郁症动物神经营养因子及其受体在海马的内源性表达发生变化。应激模型中产生抑郁样症状小鼠其海马BDNF的表达明显下降。研究发现,对抑郁症动物模型抗抑郁治疗后海马内BDNF的表达上调,并且减少BDNFmRNA的抗抑郁药治疗作用可以被阻断［25］。海马内注射BDNF能对抑郁症动物模型中表现出抗抑郁效应［26］。目前,最受关注的是第二信使传导基因转录调控及其“下游”靶基因表达水平。抑郁症的“神经营养假说”认为根据BDNF生理作用,促进突触生长、维持神经元生存。抑郁是由各种原因引起脑内BDNF缺少、导致大脑相应功能的紊乱。抑郁发作与cAMP反应元件结合蛋白(CREB)脑源性神经营养因子酪氨酸激酶通路活性下降有关。抗抑郁药物可增加脑BDNF的含量、提高突触的可塑性和促进神经元的生存来治疗抑郁症的效果,可能与激活该通路有关,启动由神经营养因子支持的可塑性改变进而持续的表现出抗抑郁效应［27］。也有研究表明,BDNF也可以通过BDNF/MAPK/ERK/BCL-2级联反应通路发挥保护神经作用［28］,通过TrkB受体的调节是可以改变海马神经元的再生以及抗抑郁治疗的行为学敏感性,支持了抗抑郁治疗的病因学上的神经元再生理论［29］。

3 小结

抑郁症是一种涉及多种神经递质和多个脑区的复杂性疾病,其危害大,给社会和家庭带来沉重负担。脑源性神经营养因子(BDNF)不仅对大脑神经元的生存、分化、生长和维持神经元正常的生理功能起作用,还对应激所致抑郁症的发生发展起着重要作用。目前,虽然众多研究表明BDNF水平与抑郁症之间存在相关性,但就BDNF与抑郁症之间的关系还存在诸多争议,研究结果存在不一致性。Val66Met多态性与抑郁症的发生也存在一定关系。而关于BDNF对抑郁症作用机制的假说,以“神经营养假说”为热点,通过调节BDNF表达保护神经进而发挥抗抑郁的效应。许多研究结果支持抗抑郁药物治疗与TrkB受体的调节有重要关系。虽然有诸多研究表明BDNF对抑郁症有影响,但目前仍不能确定其是作为原因还是现象。因此,通过新的BDNF检测手段及更加完善标准的动物实验和临床试验进一步研究BDNF和抑郁症之间的联系,并为未来抑郁症的诊断与治疗奠定坚实的基础。

［1］Rogoz Z,Skuza G,Legutko B.Repeated treatment with mirtazepine induces brain-derived neurotrophic factor gene expression in rats.Physiol Pharmaco,2005(6):661- 671.

［2］Massa S M,Yang T,Xie Y,et al.Small molecule BDNF mimetics activate TrkB signaling and prevent neuronal degeneration in rodents .J Clin Invest,2010,120(5):1774-1785.

［3］Koda M,Kamada T,Hashimoto M,et al.Adenovirus vector-mediated ex vivo gene transfer of brainderived neurotrophic factor to bone marrow stromal cells promotes axonal regeneration after transplantation in completely transected adult rat spinal cord.European Spine J,2007,16(12):2206-2214.

［4］Kim Y K,Lee H P,Won S D.Low plasma BDNF is associated with suicidal behavior in major depression.Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry,2007,31(1):78-85.

［5］Monteggia L M,Luikart B,Barrot M,et al.Brainderived neurotrophic factor conditional knockouts show gender differences in depression-related behaviors.Biol Psychiatry,2007,61(2):187-197.

［6］Pinnock S B,Herbert J.Brain-derived neurotropic factor and neurogenesis in the adult rat dentate gyrus:interactions with corticosterone.Eur J of Neurosci,2008,27(10):2493-2500.

［7］Yu H,Chen ZY.The role of BDNF in depression on the basis of its location in the neural circuitry.Acta Pharmacol Sin,2011(32):3-11.

［8］Sillaber I,Panhuysen M,Henniger M S,et al.Profiling of behavioral changes and hippocampal gene expression in mice chronically treated with the SSRI paroxetine.Psychopharmacology,2008,200(4):557-572.

［9］Larsen M H,Hay-Schmidt A,Ronn L C,et al.Temporal expression of brain-derived neurotrophic factor (BDNF)mRNA in the rat hippocampus after treatment with selective and mixed monoaminergic antidepressants.Eur J Pharmacol,2008,578(2-3):114-122.

［10］Fisher H L,Cohen-Woods S,Hosang G M,et al.Stressful life e-vents and the serotonin transporter gene (5-HTT)in recurrentclinical depression.J Affect Disord,2012,136(1/2):189-193.

［11］Chok H,Devisser Y,Nicholsn R,et al.Combined neonatal stress and young-adult glucocorticoid stimulation in rats reduce BDNF expression in hippocampus:effects on learning and memory.Hippocampus,2008,18(7):655 -667.

［12］Lee BH,Kim YK.BDNF mRNA expression of peripheral blood mononuclear cells was decreased in depressive patients who had or had not recently attempted suicide.J Affect Disord,2010,125(1-3):369-373.

［13］Cattaneo A,Bocchio-Chiavetto L.Reduced peripheral brain-derived neurotrophic factor mRNA levels are normalized by antidepressant treatment.Int J Neuropsy-chiatry,2010,13(1):103-108.

［14］Sher L.Brain-derived neurotrophic factor and suicidal behavior.QJM,2011,104(5):455-458.

［15］Karege F,Vaudan G,Schwald M,et al.Neurotrophin levels in postmortem brains of suicide victims and the effects of antemortem diagnosis and psychotropic drags.Brain ResMol Brain Res,2005(136):29-37.

［16］Terracciano A,Martin B,Ansari D,et al.Plasma BDNF concentration,Val66 Met genetic variant and depres-sionrelated personality traits.Genes Brain Behav,2010(9):512-518.

［17］Barbosa IG,Huguet RB,Mendon,VA,et al.Increased plasma levels of brain-derived neurotrophic factor in patients with long-term bipolar disorder.Neurosci Lett,2010(475):95-98.

［18］Hung YY,Lin CJ,Huang TL.Higher serum tropomyosin-related kinase B protein level in major depression.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2010(34):610-612.

［19］Chen ZY,Bath K,Mcewen B,et al.Impact of genetic variant BDNF(Val66Met)on brain structure and function.Novartis Found Symp,2008(289):180-195.

［20］Aguilera M,Arias B,Wichers M,et al.Early adversity and5-HTT/BDNF genes:new evidence of gene-environment interactions on depressive symptoms in a general population.Psychol Med,2009,39(9):1425-1432.

［21］Wichers M,Kenis G,Jacobs N,et al.The BDNF Val (66)Met x5-HTTLPR x child adversity interaction and depressive symptoms:an attempt at replication.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet,2008(147B):120-123.

［22］Zarrilli F,Angiolillo A,Castaldo G,et al.Brain derived neurotrophic factor(BDNF)genetic polymorphism (Val66Met)in suicide:a study of 512cases.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet,2009,150B(4):599-600.

［23］Verhagen M,Vandermeij A,Vandeurzen PA,et al.Meta-analysis of the BDNF Val66Met polymorphism in major depressive disorder:effects of gender and ethnicity.Mol Psychiatry,2010,15(3):260-271.

［24］Domschke K,Lawford B,Laje G,et al.Brainderived neurotrophic factor(BDNF)gene:no major impact on antidepressant treatment response.Int J Neuropsychopharmacol,2010,13(1):93-101.

［25］Russo-Neustadt,A.A,Alejandre,H,Garcia,C.Hippocampal BDNF expression following treatment with reboxetine,citalopram,and physical exercise.Neuropsychopharmacology,2004,29(12):2189-2199.

［26］Hoshaw B,Malberg J,Lucki I.Central administration of IGF-I and BDNF leads to long-lasting antidepressant-like effects.Brain Research,2005,1037(1-2):204-208.

［27］孔令韬,吴枫,宋宁,等.慢性应激抑郁模型大鼠海马cAMP反应元件结合蛋白表达及氟西汀的干预作用.中国行为医学科学,2008,17(5):391-397.

［28］Peng CH,Chiou SH,Chen SJ,et al.Neuroprotection by Imipramine against lipopolysaccharide-induced apoptosis in hippocampus-derived neural stem cells mediated by activation of BDNF and the MAPK pathway.European Neuropsychopharmacology,2008,18(2):128-140.

［29］Li Y,Luikart BW,Birnbaum S,et al.TrkB regulates hippocampal neurogenesis and governs sensitivity to antidepressive treatment.Neuron,2008,59(3):399-412.