抗栓治疗的血栓与出血风险监测＊

周芳燕 综述，罗素新，高凌云 审校

（重庆医科大学附属第一医院心血管内科 400016）

血栓栓塞症包括血栓形成和血栓栓塞。有效的抗栓治疗是防治血栓栓塞症致残、致死的重要手段。抗栓治疗的主要并发症为出血，严重出血可危及患者生命。因此，综合评估血栓与出血风险，制定抗栓治疗个体化方案，对血栓栓塞症的防治至关重要。随着循证医学的发展，许多学者总结了血栓形成的风险评估模型（RAM）和出血的临床预测规则（CPR）来权衡血栓形成风险和出血风险。与临床危险因素相比，血栓与止血相关分子标志物更直接地反映机体循环系统的微观状态，能更好地预测血栓前状态，有利于早期和针对性地进行抗栓治疗。综合运用临床风险评估模型和血栓与止血相关分子标志物，有助于确定是否需要使用抗栓药物以及抗栓药物的种类、剂量和疗程。

1 评估血栓形成风险

1.1 血栓形成的风险评估模型 静脉血栓栓塞（VTE）的风险评估模型较常用的有Rogers评分和Caprini评分［1］，心房纤颤患者血栓形成的风险评估模型为CHA2DS2VASc评分［2］，肺栓塞（PE）的风险评估模型较常用PESI半定量模式、Wells评分和修订的日内瓦评分（RGS）［3］。还有关于癌症患者、妊娠、剖宫产后血栓形成的风险评估模型［4－6］。

1.2 血栓前状态的凝血功能检测指标［7］

1.2.1 血管内皮细胞受损的分子标志物 （1）血浆内皮素1（ET－1），是评估心脑血管疾病患者疗效及预后的可靠指标。（2）血浆血栓调节蛋白（TM），是内皮细胞受损的分子标志物之一。（3）血浆血管性假性血友病因子（vWF），为凝血Ⅷ因子的载体蛋白，主要由内皮细胞合成［8］。

1.2.2 血小板活化的分子标志物 （1）血浆β－血小板球蛋白和血小板第4因子，均为血小板α－颗粒特有的蛋白质。（2）血小板α颗粒膜蛋白－140（GMP－140），又称P－选择素，血小板表面的P－选择素含量更能真实地反映血小板在体内的活化情况。（3）去二甲基－血栓烷 B2（DM－TXB2）与11－去氧－血栓烷B2（11－DH－TXB2），反映体内血栓烷 A2（TXA2）的生成情况。

1.2.3 凝血酶生成增多的分子标志物 （1）血浆纤维蛋白肽A（FPA），半衰期短，约3～5min，可反映即时状态下凝血酶的生成和活性状况。（2）血浆凝血酶原片段1＋2（F1＋2），是凝血酶原激活的特异的早期分子标志物。

1.2.4 抗凝物减弱的分子标志物 （1）血浆凝血酶·抗凝血酶Ⅲ复合物（TAT）。（2）血浆蛋白C肽（PCP），为血浆蛋白C活化释放出的小分子肽。

1.2.5 纤溶系统激活的分子标志物 （1）纤维蛋白肽Bβ1－42和Bβ15－42，前者反映纤溶酶对纤维蛋白原的降解，见于原发性纤溶；后者反映纤溶酶对纤维蛋白的降解，见于继发性纤溶。（2）组织纤溶酶原激活物（t－PA）／纤溶酶原活化剂抑制物（PAI）比值。（3）D－二聚体（DD），是交联纤维蛋白降解的一个特征性产物。

2 评估出血风险

2.1 出血的临床预测规则 口服抗凝药常用 HAS－BLED、HEMORR2HAGES、RIETE、mOBRI和IMPROVE［9］预测出血风险，CRUSADE和MEHRAN用于急性冠状动脉综合征（ACS）抗栓和介入治疗后出血风险的评估［10］，SEDAN［11］和SITS［12］用于缺血性卒中溶栓治疗后出血风险的评估。

2.2 常用凝血试验项目［7］

2.2.1 血管壁和血小板异常 （1）出血时间（BT）；（2）血小板计数（PLT）；（3）血小板聚集试验（PAgT）；（4）流式细胞术。

2.2.2 凝血和纤溶异常 （1）活化部分凝血活酶时间（APTT），是较敏感而可靠的内源性凝血系统的筛选试验。（2）血浆凝血酶原时间（PT），外源性凝血系统的筛选试验，根据PT计算出的国际标准化比值（INR）更为常用。（3）凝血因子检测：内源性凝血系统的筛选试验异常，可进一步检测凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ促凝活性；外源性凝血系统的筛选试验异常，可进一步检测凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ促凝活性。

3 抗栓药物的选择及监测

临床上常用抗栓药物主要分为：（1）抗凝药物；（2）抗血小板药物；（3）降纤药物。根据抗栓药物的作用机理，选择相关性较好的监测指标指导药物剂量的调整。

3.1 抗凝药物

3.1.1 维生素K拮抗剂（VKA），影响维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白C和蛋白S分子的羧基化，以华法林最为常用。监测指标有：（1）INR，目标值为2.5，治疗范围2.0～3.0。（2）有研究发现凝血因子Ⅱ、Ⅹ比Ⅶ、Ⅸ更好地反映维生素K拮抗剂的抗凝作用，建议使用新指标Fiix－PT［13］。（3）华法林抗凝作用相关基因有CYP2C9、VKORC1和CYP4F2，在初次使用华法林时检测上述基因有助于判断华法林的初始剂量和INR的监测频率［14］。

3.1.2 凝血因子间接抑制剂。包括抗凝血酶（AT）介导的如普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）和SCH 530348，Ⅹa因子选择性抑制剂如磺达肝癸钠、艾卓肝素。

普通肝素：（1）监测APTT达到正常对照值的1.5～2.5倍，有效治疗范围60～100s。（2）肝素浓度测定可排除对APTT测定有影响的因素，如血浆纤维蛋白原、凝血酶原和凝血因子Ⅶ水平降低等，准确、全面地反映体内血浆的肝素浓度。在APTT延长到正常对照值的1.5～2.5倍范围内，血浆肝素浓度为（0.2～0.4）U／mL（鱼精蛋白滴度法）。（3）血小板计数（PLT）。肝素诱导的免疫性或血栓性血小板减少（HIT）是肝素治疗最重要的并发症之一，常发生于应用肝素后2～14d。PLT低于50×109／L，需停用肝素或输注单采血小板悬液，将血小板计数提高至80×109／L以上。（4）活化凝血时间（ACT），特别适用于监测体外循环和血液透析时肝素的用量，参考值为74～125s，转流期间维持在350～450s。（5）抗凝血酶活性（AT：A），正常值为80%～120%。AT：A＜70%提示肝素抗凝效果减低；AT：A＜50%提示肝素几乎失去抗凝效果。应用肝素的全过程，必须维持AT：A在80%以上，若AT：A＜70%，需及时补充血浆或使用抗凝血酶制剂。

低分子肝素：（1）抗因子Xa活性测定：因子Xa抑制试验快速、可靠、重复性好，是监测低分子肝素的首选指标。推荐对每日2次低分子肝素治疗的患者，用药4h后检测，有效治疗范围维持在（0.5～1.1）U／mL，国内以（0.4～0.7）U／mL为宜。（2）APTT维持在正常对照的1.5～2.5倍为宜。

SCH 530348是第1种口服长效凝血酶受体抑制剂，不干扰纤维蛋白的形成，对出血时间、PT及APTT无影响，不需实验室监测。

磺达肝癸钠、艾卓肝素、依诺肝素等作用靶点单一，影响因素少，不需常规进行实验室监测。对于肾功能衰竭、妊娠、高龄、肥胖或消瘦患者，可监测PT、APTT和抗Ⅹa因子浓度。

3.1.3 凝血因子直接抑制剂。（1）Ⅹa因子直接抑制剂，如利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班、奥米沙班等。监测指标有PT、APTT和抗Ⅹa因子浓度［15］。（2）直接凝血酶抑制剂，包括重组水蛭素、来匹卢定、比伐卢定、阿加曲班、达比加群酯等。比较准确的监测方法有抗Ⅱa因子浓度检测、ACT及使用血栓弹力图（TEG）仪器进行蛇静脉酶凝结时间法（ECT）［16］测定。

3.2 抗血小板药物 抗血小板药物包括：（1）环氧化酶抑制剂，代表药为阿司匹林。（2）腺苷再摄取抑制剂，代表药为双嘧达莫。（3）二磷酸腺苷受体拮抗剂，如噻氯匹啶、氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷和坎格雷洛。（4）磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，代表药为西洛他唑。（5）血小板膜糖蛋白GPⅡb／Ⅲa抑制剂，如替罗非班、阿昔单抗。（6）前列环素衍生物，如贝前列环素钠片。

抗血小板治疗需监测PLT、PAgT和BT，使PLT降至正常对照的40%、PAgT降至正常对照的20%～30% 、BT延长为治疗前的1.5倍为宜［17］。

3.3 降纤药物 主要的作用靶点是纤维蛋白原，如蕲蛇酶、蚓激酶、巴曲酶等。临床上常用纤维蛋白原（Fg）、PLT、APTT、PT、凝血酶时间（TT）作为监测指标，Fg维持在（1.25～1.5）g／L，PLT维持在（50～60）×109／L，APTT、PT、TT分别维持在正常对照值的1.5～2.5倍、1.0～1.5倍和2.0～3.0倍。若Fg＜1.0g／L 或 PLT＜50×109／L，出血并发率明显升高［7］。

此外，研究者还发现了一些抗栓药物的新靶点，如血小板钙库操纵性钙内流（SOCE）的重要蛋白钙传感器基质相互作用分子1（STIM1）和通道蛋白（Orai1），有望成为抗血小板治疗的新靶点［18］。Ⅺ因子抑制剂、纤溶酶原激活抑制剂－1（PAI－1）抑制剂及活化的凝血酶激活的纤溶抑制剂（TAFIa）等抑制剂药物也在研发中［19］。

综上所述，结合临床危险因素和血栓与止血相关分子标志物，动态监测血栓形成风险和出血风险，才能更好地保障抗栓治疗的有效性和安全性。

［1］Guyatt GH，Akl EA，Crowther M，et al.Executive summary：Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis，9th ed：American College of Chest Physicians Evidence－Based Clinical Practice Guidelines［J］.Chest，2012，141（2Suppl）：S7－47.

［2］Calkins H，Kuck KH，Cappato R，et al.2012HRS／EHRA／ECAS expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation：recommendations for patient selection，procedural techniques，patient management and follow－up，definitions，endpoints，and research trial design［J］.J Interv Card Electrophysiol，2012，14（4）：528－606.

［3］van Es J，Mos I，Douma R，et al.The combination of four different clinical decision rules and an ageadjusted D－dimer cut－off increases the number of patients in whom acute pulmonary embolism can safely be excluded new technologies，diagnostic tools and drugs［J］.Thromb Haemost，2012，107（1）：167－171.

［4］Dutia M，White RH，Wun T.Risk assessment models for cancer－associated venous thromboembolism［J］.Cancer，2012，118（14）：3468－3476.

［5］Lussana F，Coppens M，Cattaneo M，et al.Pregnancy－related venous thromboembolism：risk and the effect of thromboprophylaxis［J］.Thromb Res，2012，129（6）：673－680.

［6］Cavazza S，Rainaldi MP，Adduci A，et al.Thromboprophylaxis following cesarean delivery：one site prospective pilot study to evaluate the application of a risk score model［J］.Thromb Res，2012，129（1）：28－31.

［7］Frances TF，Marshall BD.Manual of laboratory and diagnostic tests，A［M］.8th Ed.Philadelphia：Lippincott Williams ＆ Wilkins，2009：152－181.

［8］Lazzari MA，Sanchez－Luceros A，Woods AI，et al.Von willebrand factor（VWF）as a risk factor for bleeding and thrombosis［J］.Hematology，2012，17Suppl 1：S150－152.

［9］Decousus H，Tapson VF，Bergmann JF，et al.Factors at admission associated with bleeding risk in medical patients：findings from the improve investigators［J］.Chest，2011，139（1）：69－79.

［10］Strbian D，Engelter S，Michel P，et al.Symptomatic intracranial hemorrhage after stroke thrombolysis：the SEDAN score［J］.Ann Neurol，2012，71（5）：634－641.

［11］Mazya M，Egido JA，Ford GA，et al.Predicting the risk of symptomatic intracerebral hemorrhage in ischemic stroke treated with intravenous alteplase：safe Implementation of Treatments in Stroke（SITS）symptomatic intracerebral hemorrhage risk score ［J］.Stroke，2012，43（6）：1524－1530.

［12］Gudmundsdottir BR，Francis CW，Bjornsdottir AM，et al.Critical role of factorsⅡandⅩduring coumarin anticoagulation and their combined measurement with a new Fiix－prothrombin time［J］.Thromb Res，2012，130（4）：674－681.

［13］Cavallari LH，Shin J，Perera MA.Role of pharmacogenomics in the management of traditional and novel oral anticoagulants［J］.Pharmacotherapy，2011，31（12）：1192－1207.

［14］Gulati A，Faed JM，Isbister GK，et al.Development and evaluation of a prototype of a novel clotting time test to monitor enoxaparin［J］.Pharm Res，2012，29（1）：225－235.

［15］Jan L，Moliterno DJ.New anticoagulants in ischemic heart disease［J］.Curr Cardiol Rep，2012，14（4）：450－456.

［16］Nowak G.The ecarin clotting time，a Universal method to quantify direct thrombin inhibitors［J］.Pathophysiol Hae－most Thromb，2004，33（4）：173－183.

［17］Sibbing D，Byrne RA，Kastrati A.Role of platelet function testing in clinical practice：current concepts and future perspectives［J］.Curr Drug Targets，2011，12（12）：1836－1847.

［18］He R，Chen D，He S.Factor XI：hemostasis，thrombosis，and antithrombosis［J］.Thromb Res，2012，129（5）：541－550.

［19］Braun A，Vogtle T，Varga－Szabo D，et al.STIM and Orai in hemostasis and thrombosis［J］.Front Biosci，2011，16：2144－2160.