血栓抽吸联合替罗非班在急诊经皮冠状动脉介入术中的有效性和安全性的Meta分析

王现涛，苏 强，李 浪，黄万众

急诊经皮冠状动脉介入(PCI)已成为急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者开通梗死相关血管的有效手段[1]，其可有效开通心外膜下冠状动脉；但部分患者仍持续存在微循环血流受损[2]。急诊PCI术后有20%～40%的患者会发生无复流或慢血流[3]。研究发现，远端微循环栓塞是造成PCI术后心肌梗死面积扩大、患者生存率下降的原因[4]。最新研究表明，急诊PCI术中球囊或支架扩张前应用血栓抽吸可以改善心肌再灌注并降低患者死亡率[5-7]。血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班可以降低血栓负荷，抑制急诊PCI术中血小板聚集[8-9]。因此，急诊PCI术中应用血栓抽吸联合替罗非班抑制血小板聚集和血栓形成是预防无复流非常重要且极为有效的方法。

目前，国内外部分临床试验对急诊PCI术中应用血栓抽吸联合替罗非班的效果进行了相关研究，但其有效性和安全性仍存在较大争议，且尚无规范的临床指南可供参考。因此，本研究采用Cochrane系统评价方法对急诊PCI术中应用血栓抽吸联合替罗非班的有效性和安全性进行评价，以期为临床提供最佳科学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 (1)研究类型为急诊PCI术中应用血栓抽吸联合替罗非班的随机对照试验，无论是否采用盲法。(2)研究对象为急性STEMI患者，符合WHO诊断标准，并行急诊PCI治疗；排除急性心肌梗死合并陈旧性心肌梗死、缺血性心肌病、重度心力衰竭、中重度肝肾功能不全、冠状动脉左主干病变、曾行冠状动脉旁路移植术及存在抗凝禁忌证患者。(3)干预措施：观察组PCI术中采用血栓抽吸联合替罗非班治疗，用血栓抽吸导管人工负压抽吸，替罗非班经静脉或冠状动脉内注射给药；对照组为空白对照。(4)观察指标：①主要观察指标：心肌梗死溶栓(TIMI)血流、TIMI心肌灌注(TMP)分级、校正的TIMI计帧数(CTFC)；②次要观察指标：主要心血管不良事件(MACE，包括术后死亡、靶血管重建、心肌再梗死、严重心力衰竭、再发心绞痛)发生率、出血并发症发生率、左室射血分数(LVEF)、ST段回落情况、手术时间。

1.2 检索策略 由两位研究者独立计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验资料库(2012年第3期)、PubMed(1966—2012年)、EMBase(1900—2012年)、中国生物医学文献数据库(CBM，1978—2012年)、万方数据库(1978—2012年)及Google学术搜索。主要中文检索词为：“血栓抽吸”、“替罗非班”、“经皮冠状动脉内支架置入术/PCI术”；主要英文检索词为：“Thrombus aspiration”、“Tirofiban”、“Percutaneous coronary intervention/PCI”。

1.3 资料提取及质量评价 由两位研究者独立按照事先设计好的资料提取表提取以下信息：(1)试验基本情况、两组患者的基线情况；(2)干预措施、观察指标、失访及其处理；(3)如文献资料不全，尽可能与原作者联系获取，遇不同意见由第三方仲裁。质量评价采用Cochrane协作网推荐的简单评价方法：(1)选择偏倚：随机是否完全；分配隐藏是否完全。(2)实施偏倚：对患者和研究者是否采用盲法。(3)减员偏倚：退出和失访是否完全描述；是否采用意向治疗分析。(4)测量偏倚：评价者是否采用盲法。

1.4 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件进行Meta分析，计数资料采用相对危险度(RR)及其95%CI为分析统计量，计量资料采用加权均数差(WMD)及其95%CI为分析统计量；各研究间异质性采用I2检验，不存在统计学异质性时(P>0.1，I2<50%)采用固定效应模型，反之则采用随机效应模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 初检出相关文献570篇，其中PubMed 83篇、EMBase 90篇、Cochrane图书馆52篇、CBM 71篇、万方数据库62篇、Google学术搜索212篇；阅读文题及摘要后排除综述文献及动物实验文献358篇、不符合纳入标准文献101篇、重复文献87篇、相关数据不完整文献13篇，最终共纳入11篇文献[10-20]，包括1 217例患者，各研究基本情况见表1。

2.2 质量评价 纳入的11篇文献均采用了随机方法，但具体随机方法不清楚；均未详细描述分配隐藏过程及盲法；均无失访或退出病例，无意向性分析。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 TIMI血流 5项研究[11-12，16，18-19]报道了TIMI血流，各研究间无统计学异质性(P=0.17，I2=37%)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，两组TIMI血流Ⅲ级率差异有统计学意义〔RR=1.33，95%CI(1.20，1.47)，P<0.00001，见图1〕。

2.3.2 TMP分级 2项研究[13，17]报道了TMP分级，2项研究间无统计学异质性(P=0.23，I2=31%)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，两组TMP分级差异有统计学意义〔WMD=0.93，95%CI(0.82，1.03)，P<0.00001，见图2〕。

2.3.3 CTFC 3项研究[10，17-18]报道了CTFC，各研究间无统计学异质性(P=0.82，I2=0)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，两组CTFC差异有统计学意义〔WMD=-8.43，95%CI(-12.99，-3.87)，P=0.0003，见图3〕。

表1 纳入研究的基本情况

注：T/C=观察组/对照组；“-”表示无相关数据；TIMI血流=心肌梗死溶栓血流，CTFC=校正的TIMI计帧数，LVEF=左室射血分数，MACE=主要心血管不良事件，TMP分级=TIMI心肌灌注分级

2.3.4 MACE发生率 10项研究[10-16，18-20]报道了MACE发生率，其中8项研究[10，12-16，19-20]报道了住院期间MACE发生率，各研究间无统计学异质性(P=0.89，I2=0)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，两组住院期间MACE发生率差异有统计学意义〔RR=0.38，95%CI(0.27，0.54)，P<0.00001〕；1项研究[11]报道了术后1个月MACE发生率，两组差异无统计学意义(P>0.05)；1项研究[18]报道出院术后6个月MACE发生率，两组差异无统计学意义(P>0.05，见图4)。

2.3.5 出血并发症发生率 7项研究[10-11，13-14，16，18-19]报道了出血并发症发生率，其中5项研究[10，13-14，16，19]报道了住院期间出血并发症发生率，各研究间无统计学异质性(P=1.00，I2=0)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，两组住院期间出血并发症发生率差异无统计学意义〔RR=1.21，95%CI(0.56，2.59)，P>0.05〕；1项研究[11]报道了术后1个月出血并发症发生率，两组差异无统计学意义(P>0.05)；1项研究[18]报道了术后6个月出血并发症发生率，两组差异无统计学意义(P>0.05，见图5)。

2.3.6 LVEF 6项研究[10-12，14，18，20]报道了LVEF，其中5项研究[10-12，14，20]报道了术后1周内LVEF，各研究间无统计学异质性(P=0.35，I2=10%)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，两组术后1周内LVEF差异有统计学意义〔WMD=8.92，95%CI(8.04，9.80)，P<0.0001〕；1项研究[18]报道了术后6个月LVEF，两组差异无统计学意义(P>0.05，见图6)。

2.3.7 ST段回落情况 4项研究[11，12，18，20]报道了ST段回落情况，其中3项研究[11，12，20]报道了ST段回落>50%率，各研究间无统计学异质性(P=0.14，I2=50%)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，两组ST段回落>50%率差异有统计学意义〔RR=1.30，95%CI(1.15，1.46)，P<0.00001〕；1项研究[18]报道了术后ST段完全回落率，两组差异无统计学意义(P>0.05，见图7)。

2.3.8 手术时间 3项研究[10，13，18]报道了手术时间，各研究间无统计学异质性(P=0.20，I2=38%)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，两组手术时间差异无统计学意义〔WMD=1.64，95%CI(-3.53，6.80)，P>0.05，见图8〕。

2.3.9 敏感性分析和发表偏倚 对所有观察指标的Meta分析结果进行敏感性分析，结果均未被逆转；绘制漏斗图发现无明显的发表偏倚(见图9)。

图1 观察组与对照组TIMI血流Ⅲ级率比较的Meta分析结果

Figure1 Meta-analysis of the proportion of TIMI flow 3 grade in patients with PPCI

图2 观察组与对照组TMP分级比较的Meta分析结果

Figure2 Meta-analysis of the TIMI myocardial perfusion grade(TMP)in patients with PPCI

图3 观察组与对照组CTFC比较的Meta分析结果

Figure3 Meta-analysis of the corrected TIMI frame count(CTFC)in patients with PPCI

图4 观察组与对照组MACE发生率比较的Meta分析结果

Figure4 Meta-analysis of the major adverse cardiac events(MACE)in patients with PPCI

Figure5 Meta-analysis of the bleeding complications in patients with PPCI

图6 观察组与对照组LVEF比较的Meta分析结果

Figure6 Meta-analysis of the left ventricular ejection fraction(LVEF)in patients with PPCI

图7 观察组与对照组ST段回落情况比较的Meta分析

Figure7 Meta-analysis of the ST-segment resolution(STR)in patients with PPCI

图8 观察组与对照组手术时间比较的Meta分析

Figure8 Meta-analysis of the procedure time in patients with PPCI

图9 发表偏倚的漏斗图

3 讨论

STEMI的治疗原则是尽早恢复心肌梗死相关血管的前向血流，即心肌的再灌注治疗。急诊PCI作为再灌注治疗的首选手段，成功挽救了大量急性心肌梗死患者的生命，其开通心肌梗死相关血管、恢复远端心肌灌注的临床疗效肯定。但急诊PCI伴随的远端血栓栓塞、中性粒细胞阻塞、水肿以及血管痉挛等可导致远端微循环栓塞持续存在[2，3，21-22]。

血栓抽吸和血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班是急诊PCI开通梗死相关动脉的重要辅助措施，可有效改善心肌灌注。Sethi等[23]对STEMI患者急诊PCI术中应用替罗非班的有效性和安全性进行了Meta分析，研究共纳入6项随机对照试验1 429例患者，结果发现STEMI患者急诊PCI术中常规早期使用替罗非班可以减少MACE发生率，而且未明显增加出血风险，但观察组与对照组术后TIMI血流Ⅲ级率无明显差异。

PCI术中应用血栓抽吸可有效减少血栓负荷，明显降低冠状动脉血栓及远端栓塞发生率，迅速恢复前向血流，降低无复流发生率及病死率，改善患者预后[24]，保护远端微循环[5，25-26]。Costopoulos等[27]对STEMI患者急诊PCI术中应用血栓抽吸的有效性和安全性进行了Meta分析，共纳入20项随机对照试验2 333例患者，结果发现STEMI患者急诊PCI术中应用人工血栓抽吸可以显著改善术后TIMI血流Ⅲ级率，心肌Blush分级以及ST段回落情况，但血栓抽吸并不能完全清除梗死相关动脉内的血栓，仍有许多血栓碎屑残留，甚至会促使这些血栓栓塞到远端的微血管[28]。

本研究采用Meta分析方法，对国内外急诊PCI术中应用血栓抽吸联合替罗非班治疗的有效性和安全性进行定量分析，结果显示急诊PCI术中联合应用血栓抽吸和替罗非班可明显改善TIMI血流、TMP分级及CTFC；明显降低住院期间MACE发生率，提高术后1周LVEF，改善术后ST段回落情况，且出血并发症发生率未明显增高，手术时间未明显延长，安全性较好。通过血栓抽吸导管获得的物质主要成分是血小板，说明血小板在栓塞和微血管损伤中起重要作用，联合应用血栓抽吸和替罗非班可能具有协同作用[29]。血栓抽吸可减少血栓碎片、粥样物质进入微循环，替罗非班可抑制血小板激活，联合应用可降低无复流发生率，从而改善心肌组织的再灌注，降低病死率。因此，PCI术中应用替罗非班可以进一步提高血栓抽吸改善STEMI患者心肌再灌注的疗效。

但本研究纳入的11项随机对照试验均未详细说明随机分组方法及分配隐藏过程，不排除个别研究存在选择性偏倚的可能性。由于急诊PCI的特殊性，无法对医生采取有效的盲法来避免实施偏倚对研究结果的影响，但对于多数观察指标如TIMI血流、CTFC等，有必要对测量人员采取盲法以避免测量偏倚对研究结果的影响；本研究纳入的11项随机对照试验亦未描述是否对测量人员和患者采用盲法，不排除测量偏倚的可能。敏感性分析结果发现，各结局指标的Meta分析结果稳定、可靠，无明显的发表偏倚。

综上所述，急诊PCI术中联合应用血栓抽吸和替罗非班可以改善STEMI患者TIMI血流、TMP分级及CTFC，提高LVEF，减少住院期间MACE发生率，改善术后ST段回落情况，且安全性较好。但限于纳入研究方法学方面的局限性，仍需进一步开展大样本、高质量的随机对照试验论证其有效性和安全性。

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