运动对心力衰竭的影响及其分子机制①

米春娟

(西安科技大学体育部 陕西西安 710048)

心力衰竭(heart failure,HF)是各种器官灌流不足导致心功能不全的一种综合征,大多数患者以收缩性心力衰竭为主,少数患者以舒张功能障碍为主。以往认为应减少HF患者的活动以减少循环负荷,近年来越来越多的研究指出HF患者进行适量运动训练有益康复。

1 运动对收缩性心力衰竭的影响

收缩性心力衰竭是指因心脏收缩功能障碍引起收缩期排空能力减弱而致心力衰竭。研究发现降低运动量和慢性心衰(chronic heart failure,CHF)中出现的早期心脏疲劳与左心室(left ventricular,LV)收缩功能受损的程度无关,而主要是由内皮功能的受损程度、骨骼肌氧化代谢的降低程度、骨骼肌萎缩、神经体液改变等因素决定。

1.1 运动对左心室功能和逆转左心室重塑的效果

在一项对12名CHF患者进行有氧耐力训练的前瞻性研究中发现:4到心脏6个月的有氧运动不会恶化LV的射血分数并且对改善最大心输出量有益。另一研究也为运动诱导心脏重塑的逆转提供了证据,他们在对患有缺血和扩张型心肌病的患者进行耐力训练后发现运动能逆转LV重塑,同时伴以射血分数从30%～35%的适度改善以及LV舒张末期直径的减少[1]。近来的一项研究也表明耐力运动逆转LV重塑发生在运动开始后的第4周。

1.2 运动逆转慢性心衰心脏重塑的机制

在缺乏运动后心脏活检数据的情况下,大部分学者解释运动的良好效果得益于运动改善了内皮功能从而降低了后负荷和安静时的血压[1-3]。然而动物实验显示运动对于心脏的直接明显效果在于其改善了心肌肥大及其纤维化相关的信号通路。

1.2.1 运动对磷酸肌醇-3激酶的影响

近来的动物实验揭示运动介导的心脏保护效应与其激活了心肌细胞的磷酸肌醇-3激酶(Phosphoinositide-3 Kinase (p110α),PI3K(p110α))有关:在有扩张型心肌病的小鼠中,游泳并持续激活PI3K(p110α)可改善小鼠生存率达20%[4]。在主动脉部分结扎导致的病理性心肌肥厚模型中,caPI3K小鼠的心脏大小与野生型小鼠心脏大小并无差异,而间质纤维化程度却降低,这暗示PI3K可作为抗心肌纤维化的潜在分子信号。

1.2.2 运动对心肌细胞合成/分解代谢平衡的影响

左前降支动脉结扎模型动物被用于研究运动可否对泛素——蛋白酶体系统和肌肉抑制素产生明显影响,结果显示,运动超过4周以后即对这些因子产生明显的下调效果[5]。

1.2.3 运动对钙摄取的影响

钙摄取的改变也与病理性心肌肥大和从肥大到心衰的转变有关:在心衰的小鼠和狗模型中,SERCA2a蛋白水平呈降低,而运动则可使其回复到正常水平[6]。此外,运动可以激活Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ,而后者可导致受磷蛋白的高度磷酸化[7]。在与增加的Na+-Ca2+交换表达结合后会导致钙循环改善并最终改善心肌细胞功能。

1.2.4 运动引起神经激素的适应

CHF患者进行有氧运动后会降低静息心率,这说明运动降低了交感肾上腺素能。8周运动降低了血清儿茶酚胺水平也证实了这一推论。运动降低肾上腺素水平伴以心率的增加。Braith[8]等研究发现患者在4周的快步走运动之后,其体内血管紧张素Ⅱ、醛固酮、血管活性肽以及心房尿钠肽水平均降低25%～30%。

有人通过观察8周跑台运动对缺血性CHF患者的LV非梗死区局部神经体液平衡的影响发现:运动明显降低了心肌血管紧张素转换酶mRNA和AT1受体的表达。这一发现对与阐明体内大于90%的血管紧张素Ⅱ都产自心肌有特殊的意义,同时也暗示运动可显著降低局部血管紧张素Ⅱ水平。在运动的动物模型中,血管紧张素Ⅱ水平的降低能引起心肌纤维化水平的降低,这一效应是通过降低金属蛋白酶-1的抑制剂表达但并不改变基质金属蛋白酶的表达和胶原合成来实现的[9]。

2 运动对舒张性心力衰竭的影响

舒张性心力衰竭是指在左心室收缩功能正常的情况下,心脏主动松弛功能受损,被动充盈或扩张能力下降,从而使心室松弛性和顺应性减低,左心室充盈减少和充盈压升高而导致的肺循环或体循环淤血的一组临床综合征。舒张性心力衰竭发生率占全部心力衰竭的30%～50%,并且年龄越大,舒张性心力衰竭发病率越高。迄今为止,临床上还没有发现对此疾病有特效的药物,然而,一些临床和实验研究表明运动训练对此疾病有显著的保护效应。

2.1 运动的保护效应

已知耐力运动可改善静息时及运动中的舒张期充盈。耐力运动干预改善所有健康人群各年龄段早期的心脏舒张障碍,而且当老年患者出现心房充盈率增加时,运动也可使其正常化。其中有关生活方式改变,比如加强体育锻炼可预防衰老相关的心室舒张功能障碍的论著在2004年由Arbab-Zadeh等出版。

2.2 运动的治疗效果

心肌梗死患者在耐力运动后心室舒张功能可恢复到发病前的正常水平。虽然运动对糖尿病的治疗效果还存在争议,但在有正常射血分数的心衰患者中,运动则有明显的保护效应[10]。伴有收缩功能受损的CHF主要与舒张功能受损有关。研究证实在耐力运动4周以后,收缩功能受损得以明显的改善。

2.3 运动改善舒张性心衰的分子机制

在舒张性心衰中,钙离子平衡受SERCA2a表达降低的影响,而后者是钙离子再摄取进肌浆网的主要分子,它的活性由受磷蛋白、肌脂蛋白和通过Ryanodine受体增加的舒张期钙泄露调节[11]。受磷蛋白影响SERCA和钙的亲和力以及它对钙的摄取速率。在健康大鼠实验中发现,耐力运动能增加SERCA和受磷蛋白的表达。目前没有数据表明运动与钙泄露有关,从组织水平而言,12周跑台运动不影响Fischer 344大鼠的胶原体积分数,但通过提高糖基化终末产物明显降低胶原的交叉连接[12]。

[1]Hambrecht R, Gielen S, Linke A, et al. Effects of exercise training on left ventricular function and peripheral resistance in patients with chronic heart failure: a randomized trial.JAMA,2000,283:3095-3101.

[2]Giannuzzi P, Temporelli PL, Corra U, et al. Antiremodeling effect of long-term exercise training in patients with stable chronic heart failure: results of the Exercise in Left Ventricular Dysfunction and Chronic Heart Failure (ELVDCHF) Trial. Circulation,2003,108:554-559.

[3]Hambrecht R, Fiehn E, Weigl C, et al. Regular physical exercise corrects endothelial dysfunction and improves exercise capacity in patients with chronic heart failure. Circulation,1998,98:2709-2715.

[4]McMullen JR, Amirahmadi F, Woodcock EA, et al. Protective effects of exercise and phosphoinositide 3-kinase(p110) signaling in dilated and hypertrophic cardiomyopathy.Proc Natl Acad Sci USA,2007,104:612-617.

[5]Adams V, Link A, Gielen S, et al. Modulation of Murf-1 and MAFbx expression in the myocardium by physical exercise training. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil,2008,15:293-299.

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[8]Braith R, Welsch M, Feigenbaum M, et al. Neuroendocrine activation in heart failure is modified by endurance training.J Am Coll Cardiol,1999,34:1170-1175.

[9]Xu X, Wan W, Powers AS, et al. Effects of exercise training on cardiac function and myocardial remodeling in post myocardial infarction rats. J Mol Cell Cardiol,2008,44:114-122.

[10]Gary RA, Sueta CA, Dougherty M, et al. Home-based exercise improves functional performance and quality of life in women with diastolic heart failure. Heart Lung,2004,33:210-218.

[11]Marks AR. Ryanodine receptors/calcium release channels in heart failure and sudden cardiac death. J Mol Cell Cardiol,2001,33:615-624.

[12]Choi SY, Chang HJ, Choi SI, et al. Long-term exercise training attenuates age-related diastolic dysfunction: association of myocardial collagen cross-linking. J Korean Med Sci,2009,24:32-39.