非甾体抗炎药引起小肠黏膜损伤机制及其治疗的研究进展

张宇澄 张 平 连滨静 李 莹 唐少波 莫非浩 赵丽静

广西中医药大学1(530001) 南宁市第一人民医院消化内科2

非甾体抗炎药 (non－steroidal anti－inflammatory drugs，NSAIDs)是一类具有解热、镇痛、抗炎作用的药物，主要用于风湿性疾病、心血管疾病、疼痛和发热的治疗。随着NSAIDs广泛应用，其不良反应的报道日趋增多，其中关于胃肠损害的研究最多见。流行病学调查显示，长期服用NSAIDs是引起小肠出血、穿孔、溃疡、狭窄、梗阻的高危因素［1］。本文就NSAIDs引起小肠黏膜损伤机制及其治疗的研究进展作一综述。

一、NSAIDs损伤小肠黏膜的机制

NSAIDs对小肠黏膜和胃黏膜的损伤机制有所差异。NSAIDs主要通过抑制环氧合酶－1，导致胃黏膜生理性列腺素E合成不足，从而削弱胃黏膜的防御和修复功能。Satoh等［2］的研究显示，H2受体阻滞剂和质子泵抑制剂对NSAIDs引起的胃黏膜损伤具有显著疗效，而对于NSAIDs引起的小肠黏膜损伤无明显治疗效果，并且会加重小肠黏膜损伤，推测其机制可能与类胆碱激活和肠道正常菌群易位有关，间接提示NSAIDs引起的小肠黏膜损伤与胃黏膜损伤机制不同。

目前，NSAIDs引起小肠黏膜损伤的机制未完全明确，较受推崇的是“三级打击”学说。该学说认为:①NSAIDs的酸性部分直接损伤膜磷脂，使氧化磷酸化解偶联，从而损伤线粒体。②氧化磷酸化解偶联使线粒体减少，并使储存于线粒体内的钙离子游离至细胞质，从而增加活性氧化物质生成，进一步损坏细胞膜的ATP泵，最后破坏细胞间的紧密连接。③肠道通透性增加导致小肠细胞暴露于胆汁、脂肪酶、胰腺分泌物以及肠道细菌的机会明显增加，从而引起肠道黏膜损伤［2］。Matsui等［3］进行的体外试验证实，NSAIDs可引起细胞内凋亡蛋白p53表达升高和(或)抗凋亡蛋白Bcl－2表达下降，从而进一步激活线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)开放，通过释放细胞色素C进入细胞质而加速细胞凋亡。

炎性反应在NSAIDs引起的小肠黏膜损伤机制中起关键作用。大多数NSAIDs通过抑制环氧合酶活性发挥抗炎作用，但此过程可增加脂氧化酶代谢产物白三烯的生成，促进组胺、自由基释放，造成肠道黏膜损伤［3］。Nadatani等［4］认为，注射吲哚美辛可通过Toll样受体4(TLR4)依赖信号途径引起致炎因子高迁移率族蛋白B1(HMGB1)表达升高，从而造成小肠上皮细胞损伤。白细胞介素(IL)与炎症的关系密切，部分IL可作为炎性介质参与炎症的发生、发展。Yamada等［5］通过注射吲哚美辛诱导肠道损伤，对剔除IL－17A基因的小鼠观察发现，肠道炎性介质(角质细胞诱导因子、粒细胞集落刺激因子、单核细胞趋化蛋白－1)表达量较野生型小鼠显著减少，提示IL－17A参与NSAIDs引起的肠道炎症损伤。肿瘤坏死因子－α(TNF－α)是介导急性期炎症反应最重要的细胞因子，Fukumoto等［6］通过注射吲哚美辛诱导肠道损伤，对剔除TNF－α基因的小鼠观察发现，小肠黏膜髓过氧化物酶(MPO)活性、角质细胞诱导因子表达量、肠黏膜上皮细胞凋亡率、溃疡评分均较野生型小鼠减少，说明抑制TNF－α的表达有助于减轻NSAIDs对小肠黏膜的损伤，提示TNF－α过表达是NSAIDs引起肠道炎症损伤的因素之一。

NSAIDs肝肠循环亦是引起肠道损伤的重要因素。一方面，与胆汁结合的NSAIDs对肠道黏膜的损伤作用进一步增强;另一方面，肝肠循环使NSAIDs与小肠黏膜接触的时间延长［7］。Barrios等［8］研究发现，NSAIDs对回肠黏膜的损害可能与游离胆盐浓度增加有关。正常情况下胆汁中的胆盐和卵磷脂结合，形成对肠道无毒性的混合微胶粒。口服NSAIDs进入肝肠循环后，与胆盐竞争性结合卵磷脂，使胆盐处于游离状态，游离胆盐直接发挥细胞毒作用，改变细胞结构和功能，对肠道黏膜造成损害。因此进入肝肠循环的NSAIDs较未进入肝肠循环者对肠道毒性作用更大。

NO缺失和肠道菌群失调也与NSAIDs引起小肠黏膜损伤有关。Tanaka等［9］研究显示，NO对吲哚美辛引起的肠道溃疡具有保护作用，其作用机制主要是防止细菌易位，增加黏液分泌，抑制肠道运动。Hagiwara等［10］和 Watanabe等［11］的研究发现，服用NSAIDs可造成肠道菌群失调，过量的革兰阴性杆菌可通过侵犯小肠黏膜屏障激活TLR，从而激活炎症反应，进一步加强NSAIDs对小肠黏膜的损伤作用。

二、治疗

防治NSAIDs引起小肠黏膜损伤的制剂主要分为以下几种:①NSAIDs 合成制剂如 NO－或 H2S－NSAIDs、NSAIDs 与磷脂酰胆碱混合物;②黏膜保护剂如云母、米索前列醇、瑞巴派特、替普瑞酮等;③抗菌药物和益生菌制剂;④可溶性食物纤维素等［2］。

1.NSAIDs合成制剂:Lim等［12］研究显示，吲哚美辛联合磷脂酰胆碱可减弱吲哚美辛对小肠上皮细胞的损伤作用。Lichtenberger等［13］研究发现，NSAIDs引起的小肠黏膜损伤、出血等表现与肠道胆汁缺乏磷脂酰胆碱有关，磷脂酰胆碱可通过与NSAIDs结合减少胆汁毒性，发挥保护小肠黏膜的作用。

2.黏膜保护剂:Chao等［14］以双氯芬酸诱导大鼠肠道黏膜损伤，并给予大鼠含不溶性双硅酸铝镁的云母治疗，通过对比大鼠小肠绒毛高度、黏膜损伤范围、黏膜厚度、表皮生长因子表达，认为云母可防治NSAIDs引起的小肠黏膜损伤，其机制与加强肠道黏膜机械屏障以及减少表皮生长因子表达相关。

3.抗菌药物和益生菌制剂:Bjarnason等［15］研究发现，甲硝唑可治疗NSAIDs引起的小肠黏膜损伤，减轻肠道炎症和出血。Guslandi［16］的研究显示，预先给予小鼠干酪乳杆菌可显著抑制吲哚美辛引起的肠黏膜损伤，但具体机制未明确，可能与益生菌调节小肠内微生态平衡以及局部免疫功能相关。Montalto等［17］研究发现，吲哚美辛引起的肠道炎症伴有粪钙卫蛋白表达升高，后者为肠道炎症的标记物，而预先服用益生菌合剂VSL#3可抑制粪钙卫蛋白表达升高，减轻肠道炎症。

4.食物:Yanaka等［18］的研究发现，芥兰苗中的萝卜硫素可防止NSAIDs损害小肠黏膜，其机制与激活nrf2－keap1依赖的抗氧化系统，并防止厌氧菌进入小肠黏膜相关。Amagase等［19］研究发现，谷氨酸钠具有防治NSAIDs引起小肠黏膜损伤并加快损伤愈合的作用，其机制可能是通过促进黏液分泌、抑制细菌入侵以及抑制NO合酶表达，进而激活血管内皮生长因子(VEGF)表达，促进损伤黏膜的血管生成。Jädert等［20］研究显示，食用性硝酸盐可减少P－选择素和细胞间黏附分子－1(ICAM－1)的表达，从而抑制白细胞聚集，减轻NSAIDs诱导小肠黏膜损伤的炎性反应。

5.其他:Higashiyama等［21］研究发现，小鼠在注射吲哚美辛前注射磷酸二酯酶(PDE)－3拮抗剂西洛他唑，可有效预防吲哚美辛对小肠黏膜的损伤，其机制可能是西洛他唑抑制吲哚美辛激活MPO，减弱嗜中性粒细胞聚集，同时减少血小板与嗜中性粒细胞黏附，从而防止小肠黏膜损伤，认为西洛他唑可有效防治吲哚美辛引起的小肠黏膜损伤。Lim等［22］认为，NO供体、锌－NSAIDs等可通过抗炎、舒张血管等作用防治NSAIDs引起的小肠黏膜损伤。外源性NO通过调节黏膜血流以及黏液分泌防治小肠黏膜损伤。锌可抑制NSAIDs诱导肠黏膜脂肪和糖含量改变、减少肠道细菌数量以及基质金属蛋白酶含量，从而防止NSAIDs引起小肠黏膜损伤［23］。

三、总结

综上所述，NSAIDs对小肠黏膜损伤的机制未完全阐明，目前比较推崇的是“三级打击”学说及其继发的炎性反应和NSAIDs肝肠循环对肠道的损伤，因此药物治疗目前多针对以上几种机制，特别是对炎性因子的抑制，针对第一、二级打击学说研发的药物报道有限。此外，目前药物试验结果多来源于动物实验，相关结论是否适用于人体仍需进一步研究证实。

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