TRPV1在肠易激综合征中的作用*

张亚楠 综述 王世军 审校

山东中医药大学基础医学院1(250355) 山东中医药大学国际教育学院2

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是以反复发作的腹痛或不适伴排便频率、粪便性状改变或排便后症状改善为特征的功能性肠病，其发病机制至今尚未完全明确，目前研究认为与肠道动力异常、内脏感觉异常、炎症、感染、神经内分泌、遗传、饮食等多种因素及其相互作用有关，内脏感觉异常是IBS的主要病理生理学基础。

辣椒素受体(capsaicin receptor)又称香草酸受体亚型1(vanilloid receptor subtype 1)，是瞬时受体电位(transient receptor potential，TRP)离子通道蛋白家族中最重要且研究最为透彻的成员之一，又称瞬时受体电位香草酸受体1(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)。TRPV1广泛表达于脑、表皮、内脏细胞中，可感知伤害性刺激、热、质子、香草素类化合物以及多种内源性配体，在整合各种刺激以及调节细胞兴奋性方面起重要作用，参与多种生理学功能的发挥以及多种疾病的病理生理学机制［1］。本文就TRPV1在IBS中的作用作一综述。

一、TRP家族概述

TRP离子通道蛋白广泛分布于包括人类在内的哺乳动物体内，是存在于细胞膜或胞内细胞器膜上的一类阳离子通道蛋白超家族，由 TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPP、TRPA、TRPN七个亚家族组成［2］。TRP通道为非选择性阳离子通道，主要通过钙离子、钠离子，少数可通过镁、锌、锰等离子，但选择性和生理功能存在很大差异。TRP离子通道蛋白是细胞感受体系中的门控分子，是外部环境与神经系统之间的中介，可将热刺激、化学刺激、机械刺激转换为内向电流传递至中枢神经系统，引发疼痛或不适感觉［3］。

二、TRPV1的结构特点和分布情况

TRPV1基因序列中含有由2514个核苷酸构成的可读框，编码由839个氨基酸组成的蛋白质，相对分子质量为95 kDa(1 Da=0.9921 u)。该蛋白具有6次跨膜结构，在第5、第6节段之间有一内嵌的发卡通道结构，其氨基端和羧基端均位于胞内，氨基端有3个锚蛋白重复序列，羧基端含有TRP盒结构域［4］。其本质是一种受体/阳离子通道复合蛋白，属于配子闸门非选择性阳离子通道。

TRPV1广泛表达于神经组织中，脊髓背根神经节、三叉神经节、迷走神经尾侧节中的初级感觉神经元中被认为是伤害性感受器的中小型神经元亚群中存在TRPV1表达［2，5］。近年研究发现，除最早被发现的初级感觉神经元外，TRPV1在多种非神经细胞类型中亦有表达，一些非神经组织如膀胱上皮、子宫、肝、肺、心血管、胃肠道、鼻黏膜、呼吸道等中均有TRPV1 分布［6］。

三、TRPV1的活化

TRPV1的激活因素广泛，包括伤害性热刺激(＞43℃)、酸(pH＜5.9)、香草素类化合物(如辣椒素)、炎症介质以及多种内源性配体，如内源性大麻素等［7］。TRPV1的活化是一个多途径共同参与的复杂过程，活化过程中不同激活物之间存在相互作用，如在炎症介质或酸刺激存在的情况下，TRPV1对热刺激、辣椒素刺激的敏感性增高。研究［8］证实组织炎症时，炎症介质缓激肽可通过激活蛋白激酶C(PKC)致敏TRPV1，使热刺激活化TRPV1的阈值降低至人体生理温度以下。TRPV1活化引起钙、钠、镁等阳离子内流，但对钙、镁离子内流具有相对选择特异性，约为其他阳离子的5 ～10 倍［2］。

四、TRPV1与胃肠道功能

TRPV1在胃肠道中的生理和病理生理学功能非常广泛，参与黏膜保护、胃肠道感觉、运动和吸收、调节胃泌素分泌等多种生理过程，并对神经性疼痛、胃肠道炎症以及功能性胃肠病内脏高敏感性的形成具有重要意义，在炎症性肠病、IBS等的发生、发展中起重要作用［9～11］。胸腰段和腰骶段结肠感觉神经元中存在TRPV1表达。全胃肠道肌层、黏膜层和肠肌丛神经节的感觉神经元中均有TRPV1表达，胃肠道上皮细胞中亦存在TRPV1表达。胃肠道处于炎症状态时，炎症介质或活性物质等可能通过PKCε、环磷酸腺苷依赖的蛋白激酶(cAMP-PK)、磷脂酶 C-γ(PLCγ)依赖性途径显著上调TRPV1表达和(或)使之致敏，多种回结肠炎症性疾病均存在TRPV1高表达，TRPV1活化致感觉神经兴奋引起的神经递质释放可能在这些疾病的肠动力紊乱中起一定作用［12］。在三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的结肠炎大鼠模型中，胸腰段和腰骶段背根神经节神经元大量表达TRPV1，除参与内脏高敏感性的形成外，与结肠炎症亦密切相关［13］。有研究［14］发现TRPV1基因敲除(TRPV1-/-)小鼠对时相性结肠扩张刺激的敏感性降低近50%;炎症介质可增强正常对照小鼠结肠传入神经纤维对周围张力的反应，但该作用在TRPV1-/-小鼠中明显减弱。该研究结果证实TRPV1是结肠传入神经纤维的外周机械感受器，可介导对内脏伤害性疼痛的行为反应，而肠道炎症反应参与了内脏高敏感性的形成和维持。

五、TRPV1在IBS内脏高敏感性中的作用

内脏高敏感性系指内脏组织对刺激的感受性增强，包括痛觉过敏和痛觉异常，主要表现为对伤害性刺激的敏感性增强、感觉阈值降低以及在正常人中不引起疼痛的刺激可诱发疼痛。内脏高敏感性所致的慢性内脏痛几乎是所有IBS亚型的共同特征。众多研究证实IBS患者处于内脏高敏感状态，如结肠感觉神经元对机械刺激的高敏感性可部分解释IBS患者的慢性腹痛症状。TRPV1在伤害性刺激的传递中起关键作用，为痛觉感知传导所必须［15］。TRPV1活化后引起降钙素基因相关肽(CGRP)、P物质等的释放，后者为重要的神经递质，参与内脏高敏感性的形成。TRPV1-/-小鼠对伤害性机械刺激表现为正常应答，对疼痛性热刺激的感知受损，在炎症状态下对温度的高敏性降低。体外实验亦发现TRPV1-/-小鼠感觉神经元对各种伤害性刺激的反应均显著减弱［16］。

发育期幼鼠肠激惹诱导的内脏痛觉过敏模型成年后痛阈持续降低，但不伴有结肠炎症或其他组织病理学改变，符合人类IBS的特征。梁杰贤等［17］发现出生第2 d去除TRPV1的大鼠即使在发育期给予相同刺激，成年期经结直肠扩张刺激后亦不发生内脏痛觉过敏，表明TRPV1参与了发育期幼鼠肠激惹致IBS内脏痛觉过敏的形成。张志强等［18］应用PCR-RFLP技术对73例IBS患者(罗马Ⅲ标准)行TRPV1基因型和等位基因分析，发现TRPV1基因多态性可能影响个体对IBS的遗传易感性以及IBS患者的内脏高敏感性。Akbar等［19］检测了23例IBS患者(罗马Ⅱ标准)直肠乙状结肠标本的TRPV1表达，发现其TRPV1免疫阳性神经纤维数量为对照组的3.5倍，P物质阳性神经纤维、神经纤维总数、肥大细胞和淋巴细胞数量亦显著增多，多因素回归分析显示TRPV1免疫阳性神经纤维和肥大细胞数量与腹痛评分呈正相关。推测肥大细胞活化释放的炎症介质通过PKC等途径致敏TRPV1可能是IBS内脏痛觉过敏的成因之一。国内陈晓敏等［20］亦发现IBS患者(罗马Ⅲ标准)的结肠黏膜TRPV1表达显著高于对照组，并与腹痛程度呈正相关，不同IBS亚型间的TRPV1表达无明显差异。上述两项人体研究证实TRPV1与IBS时的内脏痛觉过敏有关，可能为IBS症状的发病基础。

符翠萍等［21］对新生期结直肠扩张诱导的成年内脏痛觉过敏大鼠模型行艾炙“大肠俞”治疗，发现热敏炙可减轻模型大鼠的内脏痛觉过敏，同时不同程度地降低骨髓细胞TRPV1 mRNA表达。袁建业、尚静娟等［22，23］以反复避水应激法复制具有内脏痛觉过敏特征的IBS大鼠模型，发现疏肝饮及其组分可使模型大鼠结直肠扩张引起腹壁回撤反射的压力阈值明显增高，并使背根神经节和结肠组织中高表达的TRPV1明显下调，结肠组织P物质、CGRP表达亦明显下调。上述研究结果提示不同治疗方法改善IBS内脏痛觉过敏的作用机制与调节骨髓细胞、结肠组织和背根神经节中的TRPV1表达有关，从侧面证实TRPV1与IBS内脏痛觉过敏有关。

六、结语

IBS的发生、发展是一个既有环境因素参与又有机体内在因素参与的多因素过程，内脏感觉异常在其发病中起重要作用。TRPV1广泛分布于人体组织中，生理和病理生理学作用复杂，胃肠道感觉、运动、吸收功能中均有TRPV1参与。TRPV1可能通过参与改变结肠传入神经纤维对伤害性刺激的敏感性和感觉阈值而与IBS的发病有某种关联，关于TRPV1与IBS临床表现之间的关系则有待进一步研究。研究TRPV1在肠道痛觉过敏中的作用及其对肠道蠕动、分泌、吸收、排泄等功能的影响，对进一步探讨IBS的发病机制具有重要意义。此外，深入开展TRPV1在IBS中作用的研究，还可能为IBS新型治疗药物的研发提供理论依据。

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