脂肪肝相关危险因素的研究

曹 男，林连捷，郑长青，林 艳，王东旭

近年来，随着人们生活水平的提高，各种不良生活方式的影响，脂肪肝患者愈来愈多，并且年龄逐步趋向于年轻化。随着B超检查的广泛普及，脂肪肝发现率明显提高，重症脂肪肝B超检出率在95%以上［1］。和高血压、糖尿病一样，脂肪肝也成为当代人常见的慢性病之一，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，它可以进展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌，发展为肝硬化和肝癌的比例分别为5%～10%和1%～2%［2－3］，严重威胁着人们的身体健康，大量研究都证实了年龄、性别、肥胖及代谢异常与脂肪肝发病的关系［4－5］。有研究表明，东北地区成人脂肪肝患病率已达38.1%［6］，高于多数统计资料。如此大量的患病人群使脂肪肝备受关注，同时也使随之而来的心脑血管疾病的患病风险增加［7］。本资料在此研究的基础上进一步引入了职业、收入及生活习惯对脂肪肝发病的影响，主要探讨脂肪肝发病的相关危险因素，从而更好地预防脂肪肝的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年3—8月具有完整资料的中国医科大学附属盛京医院体检中心的健康体检者1 067例 (排除恶性肿瘤、病毒性肝炎标志物阳性、慢性胰腺炎、肝硬化失代偿期患者，孕妇及哺乳期妇女)，均来自沈阳市内五区及周边地区。其中男575例 (53.89%)，女492例 (46.11%)，男女比例为1.17∶1，年龄21～70岁，平均 (47.8±15.3)岁，职业涉及工人、农民、教师、记者、普通职员、管理人员及公务员等十多个行业。

1.2 研究方法

1.2.1 研究内容 所有研究对象均需完成下列内容:(1)一般情况问卷:包括年龄、性别、工作性质、既往史与用药史、烟酒史、饮食及生活习惯等;(2)体格检查:包括身高、体质量、体质指数 (BMI)、收缩压 (SBP)、舒张压 (DBP);(3)生化指标检测:采集晨起空腹血清标本测定肝功能、肝炎病毒、空腹血糖、血脂、肾功能，全血标本测定血白细胞数(WBC)、红细胞数 (RBC)、血小板数 (PLT)和血红蛋白(Hb);(4)肝胆脾超声检查:体检者禁食8 h以上接受检查，所有超声检查均由超声科医生完成，做出报告。

1.2.2 分组 根据超声诊断将纳入的1 067例体检者分为脂肪肝组 (430例)和非脂肪肝组 (637例)。

1.2.3 质量控制 (1)采用统一设计的调查表，由专业医生对体检人员进行规范讲解，通过其知情同意进行问卷调查;(2)由经过专业培训的医师按照统一标准进行体格检查，详细记录。采用统一身高体质量测量仪进行测量，测量时空腹、赤脚、双足并拢、挺胸直立，体质量精确到0.1 kg，身高精确到0.1 cm，BMI=体质量 (kg)/身高2(m2);采用全自动电子血压计测量静息10 min以上的血压。

1.2.4 诊断标准 (1)脂肪肝的诊断依据中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组2010年修订的非酒精性脂肪性肝病诊断标准［8］。(2)BMI分级采用中国肥胖问题工作组数据汇总分析协作组的诊断标准［9］:BMI＜18.5 kg/m2为体质量过低，18.5 kg/m2≤BMI＜24.0 kg/m2为正常，24.0 kg/m2≤BMI＜28.0 kg/m2为超重，BMI≥28.0 kg/m2为肥胖。(3)血糖分级参照1999年WHO专家委员会报告及2003年国际糖尿病专家委员会建议:空腹血糖3.9～5.5 mmol/L为正常，5.6～6.9 mmol/L为空腹血糖调节受损，≥7.0 mmol/L并具有典型症状为糖尿病。(4)高血压参照1999年WHO标准:SBP≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或 DBP≥90 mm Hg。(5)血脂异常参照2007年中华心血管学会制定的血脂异常防治指南［10］:总胆固醇 ＞5.18 mmol/L，三酰甘油 ＞1.70 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇＞3.37 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇＜1.04 mmol/L，符合以上一项或多项指标异常均为血脂异常。(6)高尿酸血症诊断标准为［11］:血尿酸水平男性＞420 μmol/L，女性 ＞360 μmol/L。(7)慢性饮酒:每天饮酒量50 g以上，且连续5年以上。(8)吸烟:每天至少吸1支且连续6个月以上。(9)高脂、高热量饮食:每周至少有3 d吃肥肉或甜食。(10)经常锻炼:每周锻炼3次以上，且每次超过30 min。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0软件，计量资料以 ((±s)表示，组间比较采用t检验;计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验;危险因素分析采用多元Logistic回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 在1 067例健康体检者中，超声诊断检测出脂肪肝患者430例 (40.30%)，男性274例 (47.65%)，女性156例 (31.71%)，二者检出率间差异有统计学意义 (χ2=28.018，P＜0.01);月收入≥3 000元者检出脂肪肝263例(47.05%，263/559)，＜3 000元 167例 (32.87%，167/508)，二者检出率间差异亦有统计学意义 (χ2=22.225，P＜0.01)。不同职业人群脂肪肝检出率间差异有统计学意义 (χ2=55.260，P＜0.05，见表1)。在脂肪肝人群中，超重、肥胖、空腹血糖调节受损、糖尿病、高血压、血脂异常 (主要表现为高三酰甘油血症)、高尿酸血症的发生率均高于非脂肪肝组人群，差异有统计学意义 (P＜0.01，见表2)。同时有高尿酸血症和高三酰甘油血症者占27.91%(120例)。两组在喜肥食、吸烟、慢性饮酒、经常锻炼方面差异有统计学意义(P＜0.05，见表3)。

2.2 脂肪肝的危险因素分析

2.2.1 单因素分析 脂肪肝组代谢综合征指标 (BMI、SBP、DBP、尿酸、三酰甘油、空腹血糖)、肝脏酶学指标 (γ－谷氨酰转肽酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶)，白细胞数、红细胞数、血红蛋白以及高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1水平与非脂肪肝组比较，差异均有统计学意义 (P＜0.001)，而总胆红素、总胆汁酸、血小板数在两组间差异无统计学意义 (P＞0.05，见表4)。

表1 不同职业人群脂肪肝的检出情况Table1 The detection of fat liver in different occupations

表2 脂肪肝组与非脂肪肝组超重、肥胖等指标比较〔n(%)〕Table2 Comparison of the prevalence of overweight，obesity and other indicators between fatty and non－fatty liver groups

表3 脂肪肝组与非脂肪肝组饮食及生活习惯的比较〔n(%)〕Table3 Comparison of eating and living habits between fatty and non－fatty liver groups

2.2.2 多因素Logistic回归分析 应用二项分类变量Logistic回归模型对年龄、性别、BMI、SBP、DBP、血脂、空腹血糖、尿酸及肝脏酶学各项指标进行逐步回归分析，结果年龄、性别(男性)、BMI、SBP、DBP、尿酸、载脂蛋白 B、载脂蛋白A1、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、空腹血糖12项指标进入了回归方程 (P＜0.05，见表5)。

3 讨论

如今，已有越来越多的人被诊断为脂肪肝，国内外报道的脂肪肝患病率近年来呈现不断增高的趋势［12］。本研究共纳入体检者共1 067例，根据诊断标准有430例诊断为脂肪肝，检出率为40.30%，脂肪肝较非脂肪肝受检者肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常以及高尿酸血症的患病率高。高收入者和工人、公务员、企业管理人员以及普通职员脂肪肝检出率比较高，可能与从事这些行业的人平素不健康的生活习惯有关。生活习惯是人们行为方式的重要组成部分。本研究对饮食习惯的结果显示脂肪肝较非脂肪肝患者吸烟、饮酒和喜肥食容易发生，吸烟、饮酒可以加重肝内脂肪沉积，进食肥食过多正是摄入了较高的脂肪含量，因此要想减少脂肪肝的发生，首先要改变不健康的生活行为习惯。

脂肪肝患者的肝功能异常主要表现为转氨酶和转肽酶的升高，有学者研究认为，丙氨酸氨基转移酶和γ－谷氨酰转肽酶的轻度升高提示了脂肪肝与高代谢综合征的存在，而进行性的γ－谷氨酰转肽酶升高则可能预示着脂肪肝的加重和发生纤维化［13－14］。丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶是反映肝细胞损害的常用的酶学检查指标，血清转氨酶活性可以反映肝细胞损害程度。乙醇代谢过程中产生的乙醛及中间产物如自由基等，使线粒体受损，引起此酶升高。长期饮酒可使吡哆醇缺乏，引起肝细胞内丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶减少，但天门冬氨酸氨基转移酶受影响的程度明显高于丙氨酸氨基转移酶，天门冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶可能是鉴别酒精性脂肪性肝病 (AFLD)与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的一项有效指标。肝内另一个重要的酶是γ－谷氨酰转肽酶，在体内主要参与谷胱甘肽的合成与分解代谢、氨基酸的转运和解毒。当机体暴露于氧化的危险因素中可诱导抗氧化反应，产生大量的谷氨酰转肽酶，以增加谷胱甘肽的产量。

表5 脂肪肝患病影响因素的多因素Logistic回归分析Table5 Multivariate logistic regression analysis of influencing factors in prevalence of fatty liver

表4 脂肪肝组与非脂肪肝组各项指标的比较 ((±s)Table4 Comparison of the indicators between fatty and non－fatty liver groups

表4 脂肪肝组与非脂肪肝组各项指标的比较 ((±s)Table4 Comparison of the indicators between fatty and non－fatty liver groups

注:BMI=体质指数，SBP=收缩压，DBP=舒张压，apoB=载脂蛋白B，apoA1=载脂蛋白A1，TP=总蛋白，ALB=清蛋白，PALB=前清蛋白，LDL－C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL－C=高密度脂蛋白胆固醇，GLU=空腹血糖，TG=三酰甘油，TC=总胆固醇，TBIL=总胆红素，TBA=总胆汁酸，IBIL=间接胆红素，DBIL=直接胆红素，GGT=γ－谷氨酰转肽酶，CHE=胆碱酯酶，AST=天门冬氨酸氨基转移酶，ALT=丙氨酸氨基转移酶，ALP=碱性磷酸酶，UA=尿酸，A/G=清蛋白/球蛋白，WBC=白细胞，RBC=红细胞，PLT=血小板，Hb=血红蛋白

组别 例数 年龄(岁) BMI(kg/m2) SBP(mm Hg) DBP(mm Hg) apoB(g/L) apoA1(g/L) TP(g/L)脂肪肝组 430 48.6±13.0 27.6±3.1 135±17 84±12 1.01±0.24 1.11±0.18 75.94±5.49非脂肪肝组 637 45.7±10.9 23.5±3.1 123±18 75±12 0.89±0.23 1.20±0.19 73.95±4.90 t 值3.873 20.614 10.057 4.714 7.575 －7.556 5.823 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000组别 ALB(g/L) PALB(g/L) LDL－C(mmol/L)HDL－C(mmol/L)GLU(mmol/L) TG(mmol/L) TC(mmol/L)脂肪肝组 46.07±2.43 0.35±0.29 3.00±0.77 1.13±0.25 6.2±2.9 2.75±2.01 4.81±0.83非脂肪肝组 45.03±2.95 0.29±0.57 2.79±0.71 1.39±0.34 5.6±1.0 1.47±1.21 4.51±0.81 t 值5.664 4.445 4.326 －13.152 4.408 12.565 5.752 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000组别 TBIL(μmol/L) TBA(μmol/L) IBIL(μmol/L) DBIL(μmol/L) GGT(U/L) CHE(U/L) AST(U/L)脂肪肝组 14.12±6.78 3.30±3.22 9.72±5.03 4.21±2.02 51.03±42.90 10 364.77±1 832.31 27.13±11.14非脂肪肝组 13.96±5.85 2.88±3.23 9.47±3.93 4.48±2.09 28.97±30.97 8 739.33±1 809.54 20.78±7.31 t 值0.379 1.936 0.842 －1.955 9.190 13.484 10.615 P值 0.705 0.053 0.400 0.051 0.000 0.000 0.000组别 ALT(U/L) ALP(U/L) UA(μmol/L) A/G WBC(×109/L)RBC(×1012/L)PLT(×109/L) Hb(g/L)脂肪肝组 41.32±28.89 80.89±21.16 408.92±99.52 1.58±0.24 6.96±1.55 4.91±0.38 225.49±48.80 149.60±12.54非脂肪肝组 21.56±14.92 72.21±21.23 329.69±95.56 1.63±0.43 6.31±1.48 4.70±0.46 224.07±46.50 141.62±16.26 t 值13.810 6.173 12.321 －2.021 6.535 7.578 0.455 8.142 P值 0.000 0.000 0.000 0.044 0.000 0.000 0.6500.000

本研究发现血脂异常在脂肪肝患者中表现明显，其中以高三酰甘油血症最为突出。三酰甘油是脂肪肝形成的主要因素［15］，它的持续升高对脂肪肝的诊断有一定的指导意义，曾有学者研究不同糖代谢人群肝酶与肝脏脂肪含量的关系，结果发现根据肝脏脂肪含量四分位数分组，随着脂肪含量的增加，腰围、BMI、SBP、三酰甘油、总胆固醇及空腹血糖呈现明显增高趋势，多元回归证实了肝脏脂肪含量是丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、γ－谷氨酰转肽酶的独立影响因子［16］。

影响脂肪肝另一重要因素即是高血糖，它可以刺激胰岛素分泌增加，使肝脏合成三酰甘油和极低密度脂蛋白的量增加，导致血中三酰甘油升高，逐渐聚积在肝内，形成脂肪肝。另外长期慢性血糖增高可导致某些特异的组织损伤，使全身微小血管、大血管及胰腺β细胞的结构和功能发生改变，引起胰岛素抵抗，从而诱发和加快某些慢性疾病的发生和进展。Marchesini等［17］研究发现胰岛素抵抗是脂肪肝形成的独立危险因素，胰岛素抵抗发生时，脂肪动员就会增加，血中游离脂肪酸会跟着显著增加，导致三酰甘油在肝脏中沉积，因此我们可以认为脂肪肝是代谢综合征在肝脏的表现，它很可能是糖尿病前的一个阶段。正如本研究结果所示，脂肪肝组空腹血糖调节受损和糖尿病的发生率要远远高于非脂肪肝组。

Logistic回归结果显示脂肪肝的危险因素包括性别 (男性)、BMI、SBP、DBP、载脂蛋白B、尿酸、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖等，而高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A1是脂肪肝的保护因素。载脂蛋白B和载脂蛋白A1是分别与低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇相对应的，载脂蛋白B是低密度脂蛋白胆固醇的主要载脂蛋白，载脂蛋白B下降时，低密度脂蛋白胆固醇也会降低。载脂蛋白A1在高密度脂蛋白胆固醇的合成过程中起到卵磷脂胆固醇酰基转移酶的激活作用，两者变化的方向也是一致的。本研究发现，脂肪肝组载脂蛋白B和低密度脂蛋白胆固醇高于非脂肪肝组，而载脂蛋白A1和高密度脂蛋白胆固醇低于后者。血清载脂蛋白B含量增高，是先于三酰甘油、总胆固醇变化的脂肪代谢紊乱的早期主要标志，值得引起人们的注意。

总之，单纯脂肪变性是呈非进展性的经过，因此人们应该加强健康保健意识，改善日常的饮食及生活习惯，积极预防脂肪肝的发生及延缓其进展。

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