大剂量甲氨碟呤的药代动力对白血病患儿的影响

郑惠良 杨莹 郑斐洋

急性淋巴细胞白血病(ALL)［1］是儿童时期恶性肿瘤中最常见到的，ALL发病率占首位，是儿童时期肿瘤导致病死的主要原因;甲氨蝶呤(MTX)是一种叶酸拮抗剂，是儿童白血病治疗中主要方法，治疗效果与甲氨蝶呤用量有着直接关系;大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)是充分提高血药浓度，达到良好的治疗作用，但高血药浓度甲氨蝶呤，形成的细胞毒性对机体造成严重损伤，较低血药浓度不能够达到良好效果，我们对大剂量甲氨碟呤的药代动力(血药浓度)对患儿影响进行观察，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年1月至2011年1月收治的急性淋巴细胞白血病164例，均为经骨髓检查明确诊断，并且与巩固治疗1～3周后开始，其中性别男84例、女80例;年龄6～11岁，平均年龄(6.2±4.6)岁，体表面积(0.87±0.29)m2。

1.2 方法

标准危险组65例:采用甲氨碟呤3.0 g/m2，突击剂量甲氨碟呤最大不超过500 mg(总量1/6)速静脉滴30 min内滴完，剩余剂量于24 h内滴完;在应用突击剂量后0.5～2 h采取鞘内注射三联1次。同时进行碳酸氢钠进行碱化尿液，保持尿pHl＞7及进行水化。

高度危险组99例:采用甲氨碟呤5.0 g/m2，其余方法同标准危险组。

甲酰四氢叶酸钙解救方案:于静脉滴注甲氨碟呤后36 h采取甲酰四氢叶酸钙解救，常规方法是15 mg/m2，每6 h一次，第一次可以静脉注射，以后可以采取肌内注射或口服方法，共6～8次;对药代动力(血药浓度)检测44 h＞1.0 umol/L或68 h＞0.1 umol/L是进行甲酰四氢叶酸钙解救追加。

1.3 药代动力(血药浓度)检测方法 采集肘静脉血2 ml，不需要添加抗凝剂，离心10 min(3500 r/min)分离血清，采取反相高效液相色谱法方法进行血清甲氨碟呤浓度测定。

1.4 观察内容 对两组病例均于用药开始后24 h、44 h和68 h监测血清甲氨碟呤浓度(最佳稳态甲氨碟呤浓度为34～48 umol/L［2］)，同时统计甲酰四氢叶酸钙解救单位累积剂量。同时观察两组药物不良反应发生情况。

2 结果

2.1 药代动力(血药浓度)监测 对两组病例均于用药开始后24 h、44 h和68 h监测血清甲氨碟呤浓度及甲酰四氢叶酸钙解救单位累积剂量(具体见表1)。

表1 血药浓度及CF解救单位剂量(±s)

表1 血药浓度及CF解救单位剂量(±s)

标准危险组 高度危险组24 h 29.80±15.07 57.17±16.65 RSD(%) 50.57 29.12 44 h images/BZ_14_1807_360_1849_423.png±s images/BZ_14_1807_360_1849_423.png±s 0.47±0.41 1.22±1.86 RSD(%) 87.23 152.5 68 h 86.09±30.79 191.1±215.5 images/BZ_14_1807_360_1849_423.png±s 0.09±0.07 0.53±0.54 RSD(%) 77.78 101.9 CF累积量(mg/m2)

2.2 不良反应 对两组病例不良反应进行统计，标准危险组不良反应发生45例，发生率69.23%;高度危险组不良反应99例，发生率100%;经统计学分析，P＜0.05，差异有显著性，具体见表2。

表2 两组不良反应发生率(n，%)

3 讨论

甲氨蝶呤(MTX)是一种叶酸拮抗剂［3］，是儿童白血病治疗中主要方法，治疗效果与甲氨蝶呤用量有着直接关系;大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)是充分提高血药浓度，达到良好的治疗作用，但高血药浓度甲氨蝶呤，形成的细胞毒性对机体造成严重损伤，较低血药浓度不能够达到良好效果。

我们通过甲氨碟呤3.0 g/m2标准危险组与甲氨碟呤5.0 g/m2高度危险组观察，标准危险组血药浓度显著低于高度危险组P＜0.01，差异有显著性，并且低于最佳稳态甲氨碟呤浓度，不能够达到最佳治疗效果，需要对标准危险组增加甲氨碟呤药物剂量，以达到最佳治疗浓度。

44 h、68 h血清甲氨碟呤浓度是直接反应甲氨碟呤体内排泄情况，在这两个时间点甲氨碟呤血药浓度分别在1 umol/L和0.1 umol/L以下［4］，不会产生较为严重不良反应，大于上述血药浓度，需要进行甲酰四氢叶酸钙解救追加。标准危险组44 h＜1.0 umol/L及68 h＜0.1 umol/L而采取常规甲酰四氢叶酸钙解救方案(常规剂量6次)即可无须追加甲酰四氢叶酸钙解救，而高度危险组44 h＞1.0 umol/L及68 h＞0.1 umol/L需要追加甲酰四氢叶酸钙解救，使得甲酰四氢叶酸钙应用剂量及频率增加。

通过对甲氨碟呤药代动力(血药浓度)监测［5］，可以掌握甲氨碟呤在白血病患儿治疗中血药浓度进行调控剂量，使临床治疗效果达到最大化;并且能够及时调整甲酰四氢叶酸钙解救剂量及次数，使得不良反应发生率降至最低，确保临床用药有效性及安全性。

［1］ 吴敏媛.努力提高我国儿童急性淋巴细胞白血病的诊疗水平．中华儿科杂志，2005，43(12):881．

［2］ 中华医学会儿科学分会血液学组．中华儿科杂志编辑委员会.儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第三次修订草案)．中华儿科杂志，2006，44(5):392．

［3］ 叶辉.儿童急性淋巴细胞白血病大剂量甲氨蝶呤治疗的研究．中华血液学杂志，2011，32(7):385．

［4］ 陈渝军.甲氨蝶呤的血药浓度对亚叶酸钙用药方案的指导作用．中国新药与临床杂志，2010，29(2):134．

［5］ 郭晔．大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病分子药理机制的研究进展．国际输血及血液学杂志，2010，33(4):350．