沙利度胺治疗老年晚期原发性肝癌的疗效

孙宝信 张晶晶 李青山 高东奇 李爱科 宋殿宾 (承德医学院附属医院，河北 承德 067000)

沙利度胺具有抗血管生成、免疫调节、诱导凋亡等作用。本文比较沙利度胺和最佳支持治疗对晚期原发性肝癌患者血清血管内皮生长因子(VEGF)和生活质量的影响，评估沙利度胺的临床疗效。

1 材料与方法

1.1 临床资料 我院2011年7月至2012年7月收治的晚期原发性老年晚期肝癌患者40例，均经影像学或病理学诊断为原发性肝癌，平均年龄(63.5±8.4)岁，其中男32例，女8例，纳入标准均符合中国抗癌学会2001年修订通过的晚期肝癌诊断标准，有门脉主干或下腔静脉癌栓、腹腔淋巴结转移或远处转移之一。40例入选患者随机分为沙利度胺组(治疗组)28例，最佳支持治疗组(对照组)12例。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 治疗组:沙利度胺初始计量100 mg每晚睡前口服1次，可按一日50 mg逐步增加剂量，至200 mg每日最高剂量，连续口服1个月，并给予对症支持治疗。对照组:最佳支持治疗(包括营养支持、中药抗肿瘤、止痛等)。疗程均为1个月，分别于治疗前和治疗后1个月测定血清中VEGF含量，观察治疗组和对照组饮食、夜间睡眠质量、体重和镇痛药应用等方面的变化情况，并观察评定不良反应。

1.2.2 血清VEGF检测 分别于治疗前和治疗后1个月，抽取清晨空腹不抗凝静脉血5 ml，室温静置2 h，1 000 r/min离心20 min，－80℃冰箱保存。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定待测血清中VEGF含量，试剂盒购于武汉华美生物工程有限公司，操作步骤严格按照说明书进行。

1.2.3 临床受益反应(CBR)CBR包括对疼痛、体力状况及体重改变的综合评价，并被规定为至少下列一项指标好转并无任何一项恶化:镇痛药用量减少≥50%，疼痛强度减轻≥50%;体力状况改善(KPS)≥20分;或镇痛药用量、疼痛强度及体力状况稳定，体重增加≥7%(非液体潴留)。CBR评估:疼痛评分或镇痛药用量、KPS评分、体重增加3项指标中至少有1项有效，其他两项稳定者为有效，3项全部稳定者为稳定，其中任何一项无效则认为无效。

1.2.4 不良反应评价 参照世界卫生组织(WHO)抗癌药物急性和亚急性毒性反应分度标准，分为0～Ⅳ度。

1.3 统计学方法 应用SPSS17.0统计学分析软件进行统计学处理，计量资料组间比较采用t检验，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 血清VEGF水平 治疗组治疗前后血清VEGF水平分别为(311.572±98.137)、(190.471 ±61.039)pg/ml，差异有统计学意义(P＜0.01)。对照组治疗前后血清VEGF水平分别为(226.994±84.323)、(232.798 ±86.97)pg/ml，差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 两组患者临床受益评价 两组在饮食增加、夜间睡眠改善、体重增加和镇痛药减少方面比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.3 毒副反应 治疗组主要不良反应为便秘、疲乏、嗜睡，与对照组相比差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表1 治疗组与对照组临床获益评价

表2 治疗组与对照组不良反应评价

3 讨论

原发性肝癌早期缺乏特异性症状，发现时多属中晚期，90%患者已失去手术切除可能。血管形成是肿瘤生长、侵袭、转移过程中的重要环节，新生血管不仅提供肿瘤生长所需营养，排除代谢产物，而且也是癌细胞播散的途径。因为肝癌的富血管特性，使更多的研究学者将沙利度胺逐步引入肝癌的治疗过程中〔1，2〕。

沙利度胺又名反应停，是一种谷氨酸衍生物，因其具有止吐、镇静作用，曾广泛用于早孕反应。目前越来越多的动物实验及临床研究均显示，该药可抑制VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)诱导的新生血管形成和肿瘤坏死因子－α的产生，通过调节一些细胞因子和黏附分子的表达，改善机体免疫功能，从而显示其抗肿瘤活性〔3～7〕。本研究提示沙利度胺能抑制血管内皮生长因子，抑制肿瘤的新生血管形成，表现出抗肿瘤作用。Chiou等〔8〕研究认为沙利度胺有可能对早期、肿块直径较小的肝癌具有较好的疗效，特别是合并有肝硬化基础疾病的，并推荐以200 mg/d的剂量长期维持治疗。本研究显示，沙利度胺能有效改善患者的生活质量，提高临床受益率。

沙利度胺常见的不良反应为便秘、嗜睡、疲乏、外周神经毒性、皮疹等，并可增加血栓发生率，沙利度胺剂量高于每日400 mg时，上述不良反应发生率增高。低剂量(＜200 mg/d)沙利度胺毒副作用较高剂量时低〔9〕。本研究中主要不良反应为便秘、嗜睡、疲乏，与对照组无明显统计学差异。

总之，低剂量沙利度胺用于晚期原发性肝癌，患者血清VEGF明显降低，并能明显提高患者生存质量，提高临床收益率，且不良反应发生率低，安全、有效。

1 中国抗癌协会肝癌专业委员会，中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会，中华医学会肝病学分会肝癌学组.原发性肝癌规范化诊治专家〔J〕.临床肿瘤学杂志，2009;14(3):259.

2 李 明，裴晓宁，张成辉.替吉奥胶囊联合沙利度胺治疗晚期原发性肝癌的临床观察〔J〕.中国社区医师·医学专业，2012;17(14):51.

3 D'Amato RJ，Loughnan MS，Flynn E，et al.Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，1994;91:4082-5.

4 Or R，Fefeman R，Shoshan S.Thalidomide reduces vascular density in granulation tissue of subcutaneously implanted polyvinyl alcohol sponges in guinea pigs〔J〕.Exp Hematol，1998;26:217-21.

5 Li X，Liu X，Wang J，et al.Thalidomide down-regulates the expression of VEGF and bFGF in cisplatin-resistant human lung carcinoma cells〔J〕.Anticancer Res，2003;23:2481-7.

6 Lin YC，Shun CT，WU MS，et al.A noval anticancer effect of thalidomide:inhibition of intercellular adhesion molecule lmediated cell incasion and metastasis through suppression of nuclear factor-κB〔J〕.Clin Cancer Res，2006;12:7165-73.

7 Stephens TD，Bunde CJ，Fillmore BJ.Mechanism of action in thalidomide teratogenesis〔J〕.Biochem Pharmacol，2000;59:1489-99.

8 Chiou HE，Wang TE，Wang YY，et al.Efficacy and safety of thalidomide in patients with hepatocellular carcinoma:assessment with power Doppler US and analysis of circulating angiogenic factors〔J〕.World J Gastroenterol，2006;12(43):6955-60.

9 徐红燕，苗洁清，孙卓民，等.沙利度胺改善晚期恶性肿瘤患者生存质量观察〔J〕.世界临床药物，2009;1(30):480-3.