雌激素受体与孕激素受体在葡萄胎组织中的表达及临床意义

吴韩梅，蒋志坚，张 淼，李毅光，李 晓，肖宁新 (.广东省江门市新会妇幼保健院病理科，广东 江门 5900;.广东省江门市新会中医院病理科，广东 江门 5900;.广东省江门市新会人民医院病理科，广东 江门 5900;.广东省江门市人民医院病理科，广东 江门 5900)

葡萄胎又称水泡状胎块，是一种妊娠滋养细胞疾病。在世界范围内的发生率为1∶(500～1000)次妊娠［1］，不同民族、不同地区的发生率各不相同。我院葡萄胎发生率为1:600。葡萄胎可分为完全性葡萄胎(完全性水泡状胎块complete hydatidiform，CHM)、部分性葡萄胎(部分性水泡状胎块partial hydatidiform，PHM)两种。文献报道继发于两者的滋养细胞肿瘤的危险度相差悬殊(分别为15%～20%和0.7%～4%)［2］。早期完全性葡萄胎由于缺乏典型病理特征常常漏诊或误诊为流产水肿绒毛。因此，葡萄胎诊断和鉴别诊断对临床治疗和疾病预后有重要的意义。国内报道葡萄胎的蛋白表达多见于 P57、P16、Ki67［3－4］。近年来，越来越多的研究表明雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)的低水平表达与多种人类肿瘤的发生、发展、侵袭转移密切相关，雌激素受体、孕激素受体在葡萄胎的表达情况报道较少。本研究采用免疫组织化学(SP)法，检测ER、PR在葡萄胎组织中的表达情况，探讨ER、PR在葡萄胎的诊断及鉴别诊断的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料:选择2005年1月～2012年5月在本院住院诊断为完全性葡萄胎的患者35例，部分性葡萄胎28例，侵袭性葡萄胎9例，术前均未接受放疗、化疗。术后均有随访2年的完整资料，20例流产水肿绒毛。年龄14～39岁，孕周6～14周。同时收集20例人工流产终止妊娠者的绒毛组织(正常组);孕周6～9周，年龄16～42岁。术前无药物接触史，所有标本均经病理学检查确诊。

1.2 检验方法:取存档蜡块，连续切片4 μm，ER、PE的检测采用免疫组化链霉素蛋白过氧化酶法(strepvavifin－peroxidase，sp)。阴性对照:以PBS代替第一抗体;阳性对照:用北京中杉金桥生物技术有限公司的ER、PR。所有试剂购自北京中杉金桥生物技术有限公司，染色步骤按说明书进行。

1.3 结果判断:ER、PR定位于胞核和(或)胞质和(或)胞膜。随机选取5个高倍视野，无阳性细胞者为(－)，阳性细胞数＜25%为弱阳性(+)，阳性细胞数25% －50%为阳性(++)，阳性细胞数＞50%为(+++)。

1.4 统计学方法:采用SPSS 13.0统计软件进行卡方或列联表分析处理，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ER在葡萄胎组织中的表达情况:ER阳性表达主要位于细胞质，有少量细胞核、细胞膜着色。在正常绒毛、流产水肿绒毛、葡萄胎及侵袭性葡萄胎组织中，ER主要表达于绒毛、绒毛外滋养叶细胞及蜕膜组织。正常绒毛、流产水肿绒毛中以强阳性表达为主，葡萄胎组织中以弱阳性及中阳性表达为主，侵袭性葡萄胎以弱阳性表达为主。其阳性表达率分别为90.0%、95.0%、67.9%、65.7%、22.2%。其中正常绒毛组与流产水肿绒毛组阳性表达率差异无统计学意义(χ2=0.36，P＞0.05);正常绒毛组与葡萄胎组阳性表达率差异有统计学意义(χ2=4.13，P＜0.05);流产水肿绒毛组与葡萄胎组阳性表达率差异有统计学意义(χ2=6.26，P＜0.05);葡萄胎组与侵袭性葡萄胎组阳性表达率差异有统计学意义(χ2=6.55，P＜0.05)，提示随着滋养细胞恶性程度的增加，ER染色阳性细胞数及染色强度降低且差异有统计学意义(P＞0.05)。详见表1、图 1。

2.2 PR在葡萄胎组织中的表达情况:PR阳性表达主要位于细胞核，呈棕黄色颗粒状着色，同时有少量细胞质、细胞膜及细胞间质着色。PR在正常绒毛、稽留流产绒毛水肿、葡萄胎中主要表达于绒毛内外的细胞滋养叶细胞，为弱阳性表达;在侵袭性葡萄胎组织中无表达。ER在正常绒毛、流产水肿绒毛、葡萄胎及侵袭性葡萄胎组织中，阳性表达率分别为5.00%、10.00%、3.57%、2.86%、0%。正常绒毛组与稽留流产水肿绒毛组阳性表达率差异无统计学意义(χ2=0.18，P＞0.05);正常绒毛组与葡萄胎组阳性表达率差异无统计学意义(χ2=0.15，P＞0.05);流产水肿绒毛组与葡萄胎组阳性表达率差异无统计学意义(χ2=1.54，P＞0.05);葡萄胎组与侵袭性葡萄胎组阳性表达率差异无统计学意义(χ2=0.29，P＞0.05)，提示PR表达与滋养细胞恶性程度无关。详见表1、图1。

表1 ER、PR在葡萄胎组织中的表达情况

图1 图A:ER在正常绒毛的表达(HC，×100);图B:ER在水肿绒毛的表达 (HC，×100);图C:ER在葡萄胎的表达(HC，×100);图D:ER在侵袭性葡萄胎的表达 (HC，×100);。图E:PR在正常绒毛的表达(HC，×100);图F:PR在水肿绒毛的表达 (HC，×100);图G:PR在葡萄胎的表达(HC，×100);图H:PR在侵袭性葡萄胎的表达(HC，×100)

3 讨论

葡萄胎是以绒毛水肿、滋养细胞不同程度增生的异常胎盘。根据形态学、细胞遗传学和临床病理特征不同，葡萄胎是一种异常的人类妊娠，将其分为完全性葡萄胎及部分性葡萄胎。葡萄胎中合体滋养细胞产生多种激素，如绒毛膜促性腺激素、胎盘泌乳素(hPL)、胎盘生长素、雌激素及孕激素等。水泡状胎块含有一定量的雌激素与孕激素，这些激素随水泡状胎块的清除而减少或消失。

雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)是雌、孕激素与靶器官的结合位点，是一种甾体类激素，是对雌、孕激素有高度亲和力的蛋白质。雌、孕激素的作用可以通过ER、PR表达出来。雌激素受体、孕激素受体存在于正常乳腺上皮、子宫内膜、子宫肌层、宫颈组织和卵巢。Gorski等提出雌激素受体的二步作用机制［5］，甾体激素以弱散方式进入靶细胞内与存在于细胞浆内的雌激素受体识别并结合，使雌激素受体被激活;在一定温度下，激素－受体复合物转位于细胞核，然后发生一系列反应，和结直肠癌等雌激素非靶器官肿瘤的发生、发展可能存在密切关系。

目前国内外研究女性许多疾病如乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫内膜癌、绝经后骨质疏松、原因不明月经过少、复发性流产等发病风险都与ER的表达有关。研究发现组织中存在的ER、PR随肿瘤恶性程度的增加其阳性表达减少，且ER、PR的状态又与这些器官恶性肿瘤的分化程度、病理类型、临床分期、预后及对内分泌治疗的反应有着密切联系［6］。目前对ER、PR与葡萄胎的相关性研究国内外文献研究较少，国内张晓华等曾探讨雌激素受体(ER)及孕激素受体(PR)在葡萄胎的表达及临床意义［7］:ER表达与葡萄胎恶变高危因素年龄、葡萄胎恶变度、葡萄胎的恶变倾向负关联，PR表达与葡萄胎恶变倾向未见相关性，提示ER可能作为提示葡萄胎恶变倾向的重要指标之一。安瑞芳等研究结果表明:ER表达与GTT恶性程度相关，提示对ER的监测有助于判断疗效及预后，且为GTT的激素治疗提供了可行性的依据［8］。

本实验结果表明，ER在正常绒毛、水肿绒毛及葡萄胎中的表达具有显著差异，进一步研究发现，葡萄胎与侵袭性葡萄胎中ER的表达也存在统计学差异，提示ER的表达与滋养叶细胞的恶性程度有关。因此，对ER的监测有助于葡萄胎的临床疗效及预后判断，并可为该病提供内分泌治疗的思路。本实验研究成果可以为开发以ER为作用靶点的抗肿瘤药物提供有效的理论依据。

［1］Sebire NJ.Fisher RA，Rees HC.Histopathological diagnosis of partial and complete Hydatidiform mole in the first trim ester of pregnancy［J］.pediatr DeV pathol，2003，6(1):69.

［2］Moconnell TG，Murphy KM，Hafez M，et al.Diagnosis and Sub－classification of hydatidiform mole using p57 immunohistochem is try and moleculargenoty.Ping Validation and practice setting with development of analgorithmic approach［J］.Am J surg pathol，2009，33(6):805.

［3］杨 倩.P57 KiP2在水泡状胎块组织中的表达及意义［J］.吉林医学，2010，31(6):729.

［4］热汗古丽.P16、Caspase－3在葡萄胎组织中的表达相关研究［J］.新疆医科大学学报，2011，34(3):158.

［5］袁 瑞，乐爱文，姚珍薇，等.ER.PR.VEGF及其受体在原因不明月经过少发病机机中的作用［J］.重庆医学大学学报，2007，32(1):48.

［6］Lee P，Rosen DG，Zhu C，et al.Expression of progesterone receptor is a favorable prognostic marker in ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol，2005，96(3):671.

［7］张晓华.雌激素受体和孕激素受体在葡萄胎中的表达和意义［J］.现代肿瘤医学 2008，16(9):1595.

［8］安瑞芳.雌激素受体与妊娠滋养细胞肿瘤预后的相关性［J］.西安交通大学学报·医学版，2009，30(2):221.