高渗盐水在脑水肿颅高压患者中的临床应用

陈胜龙 曾红科

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.12.001

基金项目：国家临床重点专科建设项目资助

作者单位：510000广州，广东省人民医院急危重症医学部

通信作者：曾红科，Email：zenghongke@vip163.com

脑水肿、颅内压增高是临床最为常见的急危重症之一，脱水疗法是临床上减轻脑水肿降低颅内压的常用措施。甘露醇和高渗盐水（hypertonic saline， HS）均是AHA/ASA《2007年成人自发性脑内出血治疗指南》推荐治疗脑水肿、颅高压的一线药物，近年研究指出，HS在治疗脑水肿颅高压方面似乎比传统的甘露醇更有优势。据国外问卷调查结果显示，临床医师在治疗脑水肿颅高压时，偏爱选择HS或甘露醇的比例是54.9%∶45.1%^[1]。但在国内，HS的使用率远远低于国外同行。为推动HS在脑水肿颅高压患者救治中的临床应用，特撰此文供同行参考。

1HS减轻脑水肿的相关机制

目前HS治疗脑水肿降低颅内高压的机制尚未完全清楚。一方面，HS可以提高血浆渗透压产生渗透压梯度，通过渗透性脱水而发挥减轻脑水肿降颅压的作用，这是HS治疗脑水肿降颅压的重要机制。另一方面，笔者在对高渗盐水10余年的研究过程中发现，临床上应用HS治疗脑水肿时，患者尿量并无明显增加，推测HS可能通过非渗透性分子机制减轻脑水肿;进一步的动物研究提示，HS可通过抑制星形胶质细胞表达APQ4、NKCC1等水钠调节蛋白，和影响血脑屏障通透性、调节小胶质细胞释放炎症因子等多种机制减轻脑水肿^[2-4]。这些研究结果使我们对将来脑水肿的靶向治疗充满期待，但是到底渗透性脱水与非渗透性脱水之间的相互联系及各自效能如何？有待进一步研究。

2HS治疗脑水肿降颅压有效性与安全性

2.1有关有效性

多项Meta分析显示，HS降低颅内压无论在幅度上还是在持续时间上，均优于甘露醇^[5-6]。在非外伤性脑损伤患者中，分别予23.4%、10%、7.2%的HS治疗颅高压，治疗后48 h时效果最显著，且均未见明显的颅内压反弹现象^[7]。虽然缺乏针对HS与甘露醇治疗脑水肿的高质量多中心随机对照研究，因而难以确定孰优孰劣;但是以现有的研究证据来看，HS比20%的甘露醇起效更快、作用更持久、效力更高，而颅内灌注压、平均动脉压保持稳定。一项包括34例患者的随机对照研究提示，HS治疗组的1年GOS评分较甘露醇高^[8]，同样，对67例患者的回顾分析提示，与甘露醇相比，HS治疗组的90 d病死率更低，昏迷时间更短^[9]。结合当前的实验研究和临床研究，HS减轻脑水肿、降低颅内高压的有效性是肯定的，亦得到指南推荐使用，但临床疗效如何？目前尚未见令人信服的大规模临床研究证据。另外，评价疗效亦应根据引起脑水肿颅高压的病因不同而区别对待，不能一概而论。

2.2有关安全性

使用高渗盐水减轻脑水肿降低颅内压的安全性，与他的用法、用量相关。大家重点关注的问题是会否导致严重高钠血症和中枢神经系统脱髓鞘病变。一项20例脑出血患者予23.4%高渗盐水治疗后，颅内压明显降低的同时，并未发现血钠显着升高。亦有文献报道，HS治疗后血钠浓度在160 mmol/L以内时，是可接受的^[10]。在一组18例心肺复苏后接受23.4%高渗盐水治疗的患者，利用磁共振检查，无一例发生脱髓鞘反应^[11]。另据多项临床研究结果提示，Hs质量分数在7.2%、10%和23.4%的HS治疗脑水肿均未发现严重的不良反应，特别是甘露醇所致不良反应，全期替换中，临床研究未发现HS可致明显的急性肾损伤和低容量反应[8，13-14]。相对而言，HS治疗脑水肿颅高压较甘露醇更安全。迄今，主要是监测血钠水平来调节HS的用量，在用药过程中出现一过性短时间高钠血症可能存在，但亦可接受。

3问题与展望

虽然AHA/ASA指南中明确推荐HS为降颅压首选药物之一，但就在给药浓度、给药剂量、给药方式和给药时机的选择上无统一意见，这是限制其临床使用的重要因素。

3.1关于使用HS的质量分数和给药剂量及给药方式

临床上HS质量分数范围有1.8%、3.0%、5%、7.2%、7.5%、10%、23.4%甚至更高。目前使用较多的是7.5%、10%、23.4%。那么，是否HS质量分数越大、药量越多，降颅压的效果越好？ Toung等^[14]对试验大鼠通过连续注入质量分数为5%的HS、7.5%的HS和20%甘露醇48 h后，似乎7.5%HS的脱水作用更强。但目前并无可靠的研究认为HS降颅压具有浓度或剂量依赖性。有人认为维持血钠浓度150 mmol/L可作为高渗盐水的目标浓度^[15]，但部分患者基础血钠高于150 mmol/L时使用HS仍可明显减轻脑水肿。目前尚未确定连续输注还是间断静脉注射HS的降颅压效果更好。据文献分析，两种给药方式均可有效降低颅高压，但就研究数据充分程度来说，间断静脉注射的证据更多一些，效果也更好一些。其中2 mL/kg体质量的HS在各项临床试验中最常用^[10]。笔者认为，临床上选择什么质量分数、使用剂量多大及给药方式，不能片面追求“统一标准”或“千篇一律”，而更应重视结合病情进行个体化治疗。例如出现脑疝需紧急救治，可从中心静脉导管静注23.4% HS 30 mL。对颅内压增高同时伴有低钠血症、低血容量或肾功能不全者，建议首选HS;但如患者本身已存在高钠血症，则应当慎重。

3.2展望

随着HS在临床上越来越多的应用，相关的基础研究亦方兴未艾，尽管在质量分数、剂量和给药方式等方面仍未达成统一认识，但这些完全不应该作为选择个体化方案应用HS的绊脚石。设计一个大规模多中心的随机对照临床试验以进一步探索HS减轻脑水肿降低颅内压的疗效和推荐方案，值得期待。针对HS减轻脑水肿的非渗透性分子机制及脑水肿形成的分子机制，开发特异性抗体对脑水肿进行靶向治疗是我们的努力方向之一。

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（收稿日期：2014-10-04）

（本文编辑：何小军）

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