那格列奈新剂型研究进展

任国飞

(浙江省萧山医院药剂科，浙江 杭州 311202)

那格列奈是一种非磺脲类降血糖药，被称为速效餐时胰岛素促分泌剂(rapid-acting prandial insulin releasers)。那格列奈通过短期、快速刺激胰岛素分泌发挥餐时降血糖作用，可有效控制餐后高血糖的发生，而对空腹血糖无明显影响。本品于1997 年由日本味之素、山之内等3 家公司研发上市，2001 年由诺华制药公司在美国获批上市，而在中国于2003 年l1 月批准上市。目前，市售的那格列奈主要有片剂和胶囊等剂型，对那格列奈的新剂型开发近年也多有研究。笔者就近几年国内外那格列奈的新剂型概述如下。

1 分散片

分散片系指在水中能迅速崩解均匀分散的片剂，可含于口腔中吮服或吞服，也可用分散后口服。分散片具有服用方便、崩解快、起效快、制备工艺简单等优点。在分散片的制备过程中，关键在于崩解剂的性能和加入方法。通常分散片中崩解剂的加入量要大于普通片。那格列奈的水溶性差，从而影响其在体内的溶出和吸收，而制为分散片，可改善其溶出度，缩短起效时间，更便于老人和儿童服用。徐伟等[1]以交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，采用内外加法，用φ=5%PVP 溶液作润湿剂制得那格列奈分散片。每片含那格列奈30 mg;那格列奈分散片2 片在100 mL 水中3 min内全部崩解，并通过2 号筛;在溶出度试验中，在10 min 内分散片的溶出度略快于进口普通片，在30 min 内均全部溶出。程志等[2]考察了那格列奈分散片与进口普通片在人体内的药代动力学，服用剂量为120 mg，分散片的峰浓度( Cmax)为(9.1±1.7)mg/L，达峰时间( tmax)为(0.7 ±0.3)h，普通片Cmax为(7.7 ±2.1)mg/L，tmax为(1.9±1.1)h。结果表明，口服分散片峰浓度略高于普通片，但无统计学差异(P ＞0.05);达峰时间显著快于普通片，相对生物利用度为94.7%，具有生物等效性。

2 软胶囊

那格列奈由于在水中不溶，在胃中吸收受其释放度的显著影响，有报道市售那格列奈片存在储存过程中释放度不合格的问题[3]。此外，那格列奈还有严重的不良气味。软胶囊具有可掩盖不良气味、吸收快、稳定性好、生物利用度高、服用方便等特点。倪志伟[4]等通过制备那格列奈乳液软胶囊来解决那格列奈水溶性等问题，以聚氧乙烯氢化蓖麻油40 为乳化剂，1，2 -丙二醇为助乳剂，大豆油为油相，三者比例为50 ∶30 ∶20。那格列奈溶于乙醇中，加入乳化剂及助乳剂(比例为4 ∶1)，搅拌混合5 min，再加入大豆油，搅拌5 min 即得那格列奈的纳米浓乳液，以明胶甘油为囊材压制软胶囊，每粒胶囊含药30 mg。以pH=6.6 磷酸盐缓冲液为溶出介质，在10 min 的溶出度即可达90%以上。留样12 个月后测定溶出度，溶出效果不变。

3 缓/控释剂型

普通的口服降糖药可大致分为两类，一类以控制餐后血糖(PBG)为主，一类以控制空腹血糖(FBG)为主，前者主要有胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂等，后者主要为二甲双胍等。那格列奈口服吸收迅速，血中清除快，主要用于控制餐后血糖。那格列奈在胃中仅部分吸收，但在小肠全区域内均有吸收[5]。研究结果可知，可通过选用肠溶材料来制得那格列奈的缓控释制剂，为同时控制空腹和餐后血糖提供一种可能性。

Makino 等[6]以甲基丙烯酸共聚物LD 和(或)聚(丙烯酸甲酯-co-甲基异丁烯酸-co-异丁烯酸)作为包衣材料，制得那格列奈A，B，C 3 种缓释颗粒，所用包衣材料分别如下:A 为22% W/W甲基丙烯酸共聚物LD，B 为31.4% W/ W 甲基丙烯酸共聚物LD和聚(丙烯酸甲酯-co-甲基异丁烯酸-co-异丁烯酸)，其中B 的重量之比为1:9，C 为31.6% W/W 聚(丙烯酸甲酯-co-甲基异丁烯酸-co-异丁烯酸)。该研究中所得即释颗粒粒径小于250 μm，包衣颗粒粒径在1 mm。将缓释颗粒与即释颗粒混合后压片，即得那格列奈缓释片A，B，C(缓释和即释部分所含那格列奈分别为90 和60 mg)。在体外释放试验，在pH=1.2 缓冲液中，3 种片剂在120 min 内释放了约40%，表明仅即释颗粒中的的那格列奈溶出;为中性缓冲液(pH 5.5 ～6.8)中，3 种片剂表现出不同程度的释放，pH=6.5 时缓释片A 和B 在60 min 内释放88% ～95%，缓释片C 在pH=6.5 时释放70%，在pH=6.8 时释放100%。以犬为试验动物，多次给药那格列奈缓释片C 和那格列奈普通片(那格列奈60 mg)后，一日2 次(间隔12 h)，结果表明缓释片C 给药后 可 出 现2 次 峰 值，Cmax分 别 为(14.03 ±1.05)μg/mL 和(15.87 ±1.13)μg/mL，tmax为1.0 h 和9.0 h，即释片剂(60 mg那格列奈)的Cmax为(15.63 ±1.08)μg/mL，tmax为0.75 h。重复给药后，与给药前血糖相比那格列奈缓释片最大可使餐后血糖降低约78.7%，使空腹血糖最大降低约73.9%。这表明开发降糖药物的缓控释制剂，可为中重度糖尿病患者同时降餐后血糖和空腹血糖带来可能性，可减少患者服药次数，提高患者依从性。

4 纳米粒

纳米粒给药系统在实现药物靶向给药和缓控释方等方面表现出良好的应用前景，成为近年来药剂学领域的研究热点之一。它们可改变药物在体内的药动学特征，增加药物在靶器官的分布量，从而提高疗效、减轻毒副作用。常见的制备纳米粒给药系统的载体材料包括聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PLG)、聚丙交酯乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚丙烯酰胺类、聚甲基丙烯酸烷酯类、三硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇棕榈酸酯等。那格列奈在纳米粒给药系统方面也已有一定的进展。

Kaleemuddin 等[7]选用聚ε-聚己内酯(PCL)作为载体材料，采用乳化蒸发法制备得那格列奈纳米粒，以减少药物给药频率和不良反应，提高生物利用度。经处方优化，确立5% W/ W 聚合物为最佳工艺方案，所得纳米粒粒径为(310.40±11.42)nm，包封率为(64.09±4.27)%。经体外释放试验显示，制得的那格列奈纳米粒可在12 h 内持续缓慢释放药物，该药物释放遵循Fickian 扩散机制。在体内试验中，大鼠灌胃给药纳米粒(那格列奈含量为60 mg)后，与传统片剂相比(那格列奈片60 mg)纳米粒在12 h 内显示出显著的持续降血糖作用(P ＜0.05)，甚至在超过12 h 时仍有一定降糖作用。加速试验(1 个月)证实纳米粒的包封率未出现显著变化。

5 pH 敏感型水凝胶

水凝胶是一种由亲水性聚合物经氢键、化学键或范德华力等形式缠结产生的交联网络，具有在水中溶胀并保持固态形状、不溶于水的特性。受外界不同刺激信号的影响，水凝胶体积会发生不同程度的改变，pH 敏感型水凝胶就是pH、离子强度变化作用下水凝胶体积变化形成的高分子凝胶。用于制作pH-敏感型水凝胶的合成聚合物包括壳聚糖、海藻酸、环糊精、纤维素衍生物等天然聚合糖以及聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚氧乙烯等合成聚合物。其制作方法可分为交联聚合、接枝共聚和互穿网络3 种。Vaghani 等[8]将壳聚糖与氯乙酸在碱性条件下反应制得羧甲基壳聚糖(CMCTs)，取代度测得为0.68。以羧甲基壳聚糖作为载体材料制得那格列奈pH 敏感型水凝胶，产率为82% ，载药率为75%。该水凝胶在pH=1.2 时几乎无溶胀，在pH=6.8 时可迅速溶胀，在pH=7.4 时缓慢溶胀，呈线性溶胀。该水凝胶的体外释放曲线显示出双相释放模式，释放模式为非fickian 扩散机制。在水凝胶制备过程中那格列奈无化学改变。

6 其他

于大海等[9]用2 -羟丙基-β-环糊精(HPCD)对那格列奈包合，分别采用冷冻干燥法和研磨法制得包合物，增大了那格列奈的溶解度，掩盖不良气味，并提高了那格列奈的体外溶出度。

那格列奈和二甲双胍合用可发挥协同作用，可有效控制餐后及空腹血糖，可减少二甲双胍用量，适用于中、重度高血糖患者的治疗，也适用于肥胖的糖尿病患者。为了减少服药量，提高患者依从性，胡连栋等[10]研发了那格列奈/二甲双胍双层片，将那格列奈与辅料混匀，用黏合剂制软材，过18 目筛制粒，50℃烘干，20 目筛整粒，干颗粒中加入剩余的低取代羟丙基纤维素和适量硬脂酸镁、滑石粉混匀。崩解剂低取代羟丙基纤维素采用内加法和外加法，比例为3 ∶1。先将二甲双胍缓释层预压，再加上那格列奈速释层，压片，即得双层片。每片重530 mg，含盐酸二甲双胍250 mg，那格列奈30 mg，每次服用2 片。

7 结语

那格列奈通过作用于胰岛β 细胞，快速、短暂地关闭K+-ATP通道，使Ⅰ相胰岛素分泌得以恢复，产生类似于生理性胰岛素的分泌模式，降低餐时、餐后血糖。长期餐前应用小剂量的那格列奈30 或60 mg，是延缓糖耐量减低者向糖尿病转变的又一安全、有效的干预措施[11]。因此，理论上讲那格列奈有望成为治疗糖耐量减低(IGT)和预防2 型糖尿病及心血管疾病的理想药物。

综合上述的几种新剂型的特点，分散片崩解快、溶出快、服用方便、工艺相对简单，目前国内已有企业成功上市那格列奈分散片;软胶囊可解决那格列奈水溶性的问题，改善溶出度，同时具有美观的优势，不足之处是工艺较普通剂型复杂、成本高，但软胶囊仍不失为一种那格列奈可发展的新剂型，期待那格列奈软胶囊的早日上市;缓控释制剂有其固有的优势，如减少给药次数、提高患者依从性、提高药物疗效、降低毒副作用等，在研发投入方面也有一定的优势，如技术含量高、利润丰厚，与纳米粒、透皮给药制剂等相比资金投入少、研发周期短，经济风险小等。目前，对那格列奈缓控释剂型、纳米粒、pH 敏感型水凝胶等新剂型方面的文献报道不多，在研究开发上仍需进行大量工作，如对载体材料的选择，载药性能的研究及生产工艺的优化等。针对那格列奈的新剂型研究尚处于起步阶段，应用新技术、新工艺、新辅料等开发新剂型，以提高和延长那格列奈的降糖作用，期待那格列奈新型制剂的开发和上市。

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