糖尿病肾病机制的中西医研究进展

陈 锐 聂海洋 陈锦英 南 征

(长春中医药大学，吉林 长春 130117)

糖尿病(DM)是一种常见的代谢紊乱性疾病。据国际DM联盟2011年统计，全球DM患病人数为3.66亿，预计2030年将达到5.52亿。25%～40%的DM患者最终发展为DM肾病(DN)，DN为DM微血管病变引起，是DM最主要的微血管并发症，也是导致终末期肾病(ESRD)的首要原因〔1〕。目前，现代医学对本病的治疗缺乏特效的药物，仍以降糖、调脂、合理饮食等对症治疗为主，收效并不显著，而中医药治疗本病源远流长，积累了丰富的经验，对于预防DN的发生、阻断病情的进展，延缓慢性肾衰的进程有着独特的疗效。本文将综述近年来中西医治疗DN的进展。

1 中医药对DN机制的认识

1.1古代文献对DN的论述 古人对消渴及消渴肾病病因病机认识始于《内经》，其中已明确提出了体质学说及邪热致消。消渴肾病雏形见于汉·张仲景《金匮要略》中：“男子消渴，小便反多，以饮一斗，小便一斗，肾气丸主之”，在症状方面重视消渴病小便反多，治疗上强调从肾着手，开后世消渴肾病治疗之先河。可以说《内经》、《伤寒论》中提出的素体阴虚、五脏虚弱是消渴及消渴肾病发病的内在条件，与现代医学提出的基因遗传学说相符。《圣济总录》：“消渴病久，肾气受伤，肾主水，肾气虚衰，气化失常，开阖不利，能为水肿”，明确提出“消肾”之病名，也可以说确立了消渴肾病的概念。书中提到：“消肾者，由少服石药，房室过度，精血虚竭，石热孤立，肾水燥涸，渴饮水浆，下输膀胱，小便利多，腿胫消瘦，骨节痠疼，故名消肾。”进一步明确了消渴病中肾脏病变的病因病机，较精确地阐明了两者的发病关系及其病久及肾、肾虚致病的病位和病性转变机制，并为后世医家不断充实和完善。

1.2现代中医药对DN的认识

1.2.1毒损肾络是DN的主要原因 现代著名中医专家对中医“毒”的概念各有阐述，王永炎认为“邪盛谓之毒”；导师南征教授〔2〕认为毒邪在DN发病机制中十分重要，毒邪贯穿于本病的始终，具有损伤、致变、顽固、秽浊、结聚、依附等多种病理特性，故治疗消渴肾病须用解毒之法。

素体肾虚，加之消渴病病变日久，失治或治不得法，痰、湿、瘀、郁、热、毒等各种病邪不能及时化解，一方面可直接损伤经脉，另一方面病久传化，毒邪攻冲走窜，常挟痰、挟瘀、循经入络，损伤肾络，致痰瘀毒等再生，形成恶性循环。肾络气血津液输布失职，瘀结肿胀，导致肾精失藏，开合失职，固摄无能，清浊难分，阴精外泄，邪浊内聚，水湿滞留，酝酿成毒。可见久病伤肾者，无不伤及络脉。因此毒损肾络是DN的病理基础，并贯穿DN整个病程。

1.2.2散膏、募原是DN的病位 国医大师任继学教授与南征教授〔3，4〕认为DN的中医病名应为“消渴肾病”，这一中医命名2010年被全国科学技术名词审定委员会认可并正式收入到《中医药学名词》中。南征教授认为消渴肾病形成与散膏、募原密切相关。散膏具有主裹血，温五藏，主藏意，内通经络和血脉，为津、精之通道，外通玄府，以行气液，人体内外之水精，其升降出入皆由散膏行之。募原则联肌肉、腠理、脏腑，通元气，营卫气，行气血，布津液。毒邪盘踞于募原，如鸟栖巢，如兽藏穴，营卫所不关，药石所不及。

1.2.3中医对DN炎症机制的认识 近年来，伴随着中西医结合的进一步深入，把中医理论和现代医学免疫炎症反应进行对比分析成为一项重要研究内容。

陈莹莹等〔5〕研究认为：肥胖体形个体存在低度炎症，符合中医痰湿体质的特点。张红敏等〔6〕认为痰饮、瘀血是低度炎症的主要病理产物，痰瘀互结是低度炎症的基本病理特征。于淼等〔7〕认为毒损肝络导致消渴病的发生发展与肝内炎症引起胰岛素抵抗(IR)最终致DM的发生发展机制相符。朴春丽等〔8〕通过研究认为核转录因子(NF)-κB的活性与肾小球系膜细胞的增殖和分泌炎症因子有关，炎症机制参与DN进展的过程，其中炎症因子起了重要的作用。所以认为炎性因子也属中医“毒邪”范畴，毒邪凝滞，郁而化热，热毒灼伤气血津液，是DM变证频发的病因。

中医对炎症与DN相关联的认识已具端倪，炎症学说与中医的整体观念、脏腑、气血津液等理论对本病的阐释存在着许多方面的一致性与结合点，与目前已形成共识的关于DN的病因与发病机制的基本理论相符合。因此，今后研究应进一步深入探讨中医药在抗炎方面的作用靶点及作用途径。

2 现代医学对DN机制的研究进展

近年来有人提出把DN看作一种由代谢紊乱引起的炎症性疾病〔9〕，DM存在的高糖、血流动力学障碍等均可损伤肾脏固有细胞，使其释放前炎症介质。通过释放炎性细胞因子刺激系膜细胞分泌过多的细胞外基质导致肾小球硬化，而肾小球病变后滤出的炎性因子和蛋白等又可刺激肾小管上皮细胞分泌炎症介质、细胞因子，使肾间质也出现单核/巨噬细胞浸润，最终导致肾小管间质纤维化，表明炎症参与DN整个疾病的发生发展过程。而细胞因子信号传导抑制蛋白(SOCS)可能是潜在的能够联系炎症和DN的主要因子。

2.1SOCS在DN中的作用 SOCS-1是酪氨酸蛋白激酶/信号转导转录活化因子(JAK/STAT)信号传导通路重要负反馈调节蛋白分子，通过抑制JAK/STAT信号传导通路的激活发挥作用〔10〕。李苏芬等〔11〕认为JAK-STAT-SOCS负反馈调节机制可能参与DN的发病过程；阿托伐他汀可能通过调节SOCS-1的表达，减轻DN大鼠的炎症反应，对肾脏有一定保护作用。杜春阳〔12〕认为肾脏过表达 SOCS-1 基因能够减轻DM早期肾脏的肥大，抑制STAT1的激活、单核/巨噬细胞的积聚、单核细胞趋化因子(MCP)-1、细胞间黏附分子(ICAM)-1以及转化生长因子(TGF)-β1的表达，提示SOCS-1可减轻DM早期肾脏的炎症反应。李娟等〔13〕通过上调SOCS-1在肾组织的表达，抑制了TGF-β1、MCP-1的表达，从而减轻了DN大鼠肾小球硬化和间质纤维化的程度，延缓DN的进展。刘青娟〔14〕实验结果显示，过表达SOCS-1基因能抑制巨噬细胞浸润、抑制炎症因子白细胞介素(IL)-1β和抑瘤素M(OSM)的表达，同时降低肾小管上皮细胞中ɑ-SMA的表达，提示SOCS-1、SOCS-3可减轻DM反应并抑制肾小管上皮细胞肌成纤维细胞转分化。

2.2炎症免疫反应与DN 近年来炎症学说在DN发病中的作用备受关注，韦丽等〔15〕认为炎症反应在DN的发病机制及其进展中起重要作用，TNF-α产生增加可直接对肾小球和肾小管造成损伤〔16〕，引起蛋白尿的产生，也可促进淋巴细胞趋化因子的形成和ICAM-1的表达。

Tone等〔17〕实验结果显示克拉霉素通过降低肾MCP-1的表达，减少巨噬细胞的浸润，减轻炎症反应，对DM肾脏起保护作用，而且和血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂(ACEI/ARB)类药物联合应用效果更加明显。校丽芳等〔18〕研究表明雷帕霉素可减少肾组织血管内皮生长因子(VEGF)和VEGF受体2的表达，缓解DN大鼠蛋白尿和肾小球肥大，抑制DN足细胞受损和基膜增厚，从而延缓DN的进展。贝特类药物可通过抑制TGF-β1/S、MCP-1的表达和巨噬细胞浸润减轻炎症反应和改善肾小管间质纤维化，从而减轻DM肾损害〔13〕；研究还表明非诺贝特还可降低肾小球肥大、系膜基质增生和尿蛋白排泄。

以上研究均证明了降低肾脏炎症反应能够减轻DM的肾损害。因此，对炎症介质在DN发病机制中作用的认识有可能对预防或延缓DN的进展具有重要的临床意义。

2.3SOCS及JAK/STAT信号转导通路在DN中抑制免疫炎症的作用 SOCS是一类由细胞产生的可反馈性阻断细胞因子信号转导过程的负性调节因子，可被IL-6等多种细胞因子快速诱导，从而构成负反馈调节回路〔15〕。SOCS-1与多种自身免疫性疾病关系密切，它在细胞系中的过表达可以间接抑制TGF-β1、IL-6等多种炎症因子的表达，在DN大鼠模型中，它能够减轻炎症因子造成的肾脏损害〔16〕。

JAK/STAT信号转导途径是一条重要信号通路，广泛参与了细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等重要的过程〔17〕。SOCS-1在正常的细胞中表达量很少，但受到LPS及IL-6等炎症因子的刺激后，其表达量显著增高〔18〕。SOCS-1在肾组织中的弱表达可能是通过抑制JAK-STAT信号途径来减少肾小球系膜细胞增殖，抑制MCP-1、TGF-β1、IL-6等细胞因子的产生，抑制细胞外基质蛋白的合成，从而延缓DN的进展及肾脏纤维化进程。

综上所述，免疫炎症反应在DN发生发展过程中发挥着极为重要的作用。现已明确，SOCS-1在细胞系中的过表达可以抑制TGF-β1、IL-6 等众多细胞因子的信号转导途径，在抑制炎症反应中发挥着重要作用。

3 问题及展望

中西医诊治DN目前仍存在着许多不足。一是缺乏统一的DN辨证分型和疗效评定标准，影响了对DN治疗的观察及对疾病的判断；二是作用机制研究尚不够深入。因此，规范DN的中医辨证论治，建立统一的诊断、分型疗效评定标准，借助现代生物化学、分子生物学及细胞生物学等先进技术，甄选疗效确切的有效成方，阐明中医药治疗DN的机制将是今后进一步研究的方向。

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