钠-葡萄糖转运体2抑制剂坎格列净的药理与临床评价

陈露露，封宇飞

国际糖尿病联盟公布的第6版《IDF糖尿病地图》显示，我国2013年糖尿病患病人数为9 840万，居全球首位。原卫生部调查显示，我国每天约新增3 000例糖尿病患者，每年约新增120万例，其中约95%为2型糖尿病患者[1]。

2型糖尿病是以胰岛素分泌缺陷为特点，胰岛素抵抗和一定程度的胰岛素缺乏导致的渐进性疾病[2]。目前用于2型糖尿病治疗的药物主要有磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂等。坎格列净(商品名Invokana，结构式见图1)是一种新型降糖药，作为首个钠-葡萄糖转运体(SGLT)2抑制剂，于2013年3月在美国批准上市。本文就其作用机制、药效学、药动学、临床评价、用量与用法、安全性及相互作用进行综述。

1 作用机制

SGLT是一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型，即SGLT1和SGLT2。SGLT1 是一种高亲和力、低负载的葡萄糖载体，而SGLT2是一种低亲和力、高负载的葡萄糖载体[3-4]。两种亚型59%的氨基酸具有同源性，SGLT1主要在肠上皮细胞中表达，从肠管腔中转运葡萄糖和半乳糖，同时也在近曲小管S2、S3段表达，重吸收近曲小管近端未被SGLT2 重吸收的葡萄糖。SGLT2几乎全在近曲小管的S1段表达，调控大部分滤过液葡萄糖的重吸收[5]。

图1 坎格列净结构式

坎格列净是一种SGLT2抑制剂，通过抑制SGLT2，降低肾糖阈(RGT)，减少被过滤葡萄糖的重吸收，从而增加尿中葡萄糖的排泄。

2 药效学

在一项Ⅰ期临床试验中，2型糖尿病患者口服坎格列净100 mg/d或300 mg/d，连续给药16 d。结果显示，口服300 mg/d坎格列净的患者RGT较口服100 mg/d的患者低，尿糖浓度则高于口服100 mg/d的患者[6]。在另一项健康志愿者和 2型糖尿病患者参与的单剂量研究中，餐前给予坎格列净300 mg/d可明显延迟小肠葡萄糖吸收，并降低餐后血糖[6]。

3 药动学

单次口服坎格列净100 mg或300 mg 后，血药浓度于1～2 h达到峰浓度。坎格列净峰浓度和血药浓度-时间曲线下面积(AUC)在单次口服50～300 mg内随剂量增加而增加。连续用药4～5 d血药浓度可达稳态，多次给药后血浆积蓄率为36%，绝对生物利用度约65%。坎格列净吸收后分布广泛，稳态分布容积为119 L。血浆蛋白结合率为99%，主要与清蛋白结合。坎格列净主要被尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶诱导剂(UGT)1A9和UGT2B4转化为两个无活性的O-葡糖醛酸化代谢物(M5和M7，分别占吸收总量的19%和14%)，仅有7%经CYP3A4代谢。坎格列净主要经粪便和尿液排泄，消除t1/2为10.6～13.1 h。粪便排泄中原型、羟基化代谢物和O-葡糖醛酸化代谢物分别为41.5%、7.0%和3.2%；肾清除率1.30～1.55 ml/min，尿排泄中30.5%为O-葡糖醛酸化代谢物，原型不足1%[6-8]。高脂饮食不影响坎格列净药动学。

4 临床评价

4.1 单药治疗 一项584例2型糖尿病患者参与的随机、双盲、安慰剂对照临床试验评价了坎格列净的疗效[9]。研究对象中男性占44.0%(257/584)，平均年龄55 岁，平均肾小球滤过率估算值(eGFR)为87 ml·min-1·(1.73 m2)-1。曾接受其他降糖药治疗的患者需进行一个为期8周的洗脱期，后与未曾接受过降糖药物治疗的患者再进行为期2周的单盲、安慰剂对照治疗。患者被随机分为3组，分别口服坎格列净100 mg/d(n=195)、300 mg/d(n=192)或安慰剂(n=192)，1次/d，疗程26周。结果显示，与安慰剂组相比，两个治疗组糖化血红蛋白(HbA1c)均有显著改善。与基线值相比，安慰剂组HbA1c上升1.4%，100 mg和300 mg治疗组分别下降0.77%和1.03%；100 mg和300 mg治疗组有更多的患者实现HbA1c<7%(分别为45%和62%，安慰剂组仅有21%)。与安慰剂组比较，治疗组空腹血糖(FBG)较低，餐后2 h血糖(2 hPBG)明显改善，体质量、收缩压降低，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)则升高。

另一项269例慢性肾病的2型糖尿病患者参与的多中心随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验评价了坎格列净的疗效[10]。研究对象平均年龄68.5岁，平均HbA1c为8.0%，eGFR为30～50 ml·min-1·(1.73 m2)-1，平均FBG为164 mg/dl(1 mg/dl=0.055 8 mmol/L)，2型糖尿病史25年以上。患者随机接受坎格列净(100 mg/d或300 mg/d)和安慰剂治疗。主要评价指标为用药26周后 HbA1c的变化情况，次要指标包括FBG和HbA1c<7.0%的患者比例。结果显示，坎格列净100 mg组和300 mg组HbA1c低于安慰剂组；治疗组HbA1c<7.0%的患者比例明显高于安慰剂组，分别为27.3%、32.6%和17.2%；治疗组FBG与安慰剂组比较，无明显差异；2个治疗组患者平均体质量均有下降(分别下降1.4 kg和1.6 kg)，而安慰剂组则略有升高。

4.2 与二甲双胍联合治疗 一项1 284例采用二甲双胍单药控制不良的2型糖尿病患者参加的26周双盲、安慰剂对照试验评价了坎格列净与二甲双胍联合用药的疗效[6]。研究对象中男性占46.9%(603/1 284)，平均年龄 55岁，平均eGFR为89 ml·min-1·(1.73 m2)-1。曾用正常剂量的二甲双胍治疗的患者(n=1 009)需先完成2周单盲、安慰剂洗脱，再参与随机分组；先前服用小于正常剂量二甲双胍治疗的患者或联用二甲双胍与另一降糖药的患者(n=275)需先完成8周正常剂量二甲双胍治疗，再转入2周单盲、安慰剂洗脱，再参与随机分组。患者随机接受口服坎格列净(100、300 mg)或安慰剂治疗，1次/d，二甲双胍继续作为维持治疗。治疗结束时，与安慰剂相比，坎格列净治疗组(100、300 mg)的HbA1c显著改善；更大比例患者实现HbA1c<7%(分别为46%和58%，安慰剂组为30%，P<0.001)，更显著减低FBG(分别下降30、40 mg/dl，P<0.001)、2 hPBG(分别下降38、47 mg/dl，P<0.001)和体质量(分别下降2.5、2.9 kg，P<0.001)。另外，治疗组的收缩压也有显著改善，分别从基线值下降了5 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa )和7 mm Hg。

4.3 与格列美脲比较 在19个国家157个中心开展的为期52周随机、双盲、非劣效性、阳性对照Ⅲ期临床试验评价了坎格列净的疗效[11]。1 450例用二甲双胍单药血糖控制不良的2型糖尿病患者入选该项试验。患者年龄18～80岁，52.0%为男性，HbA1c7.0%～9.5%，平均eGFR为90 ml·min-1·(1.73 m2)-1。患者随机口服坎格列净100 mg/d(n=483)、300 mg/d(n=485)或格列美脲(剂量可逐渐递增至6 mg/d或8 mg/d，n=482)。主要评价指标为第52周时HbA1c与基线比较的变化情况。结果，坎格列净100 mg组、300 mg组的HbA1c比格列美脲组分别下降0.01%和0.12%；100 mg组、300 mg组和格列美脲组实现HbA1c<7%的患者分别为54%、60%和56%。坎格列净100 mg组、300 mg组的FBG比格列美脲组分别下降6 mg/dl和9 mg/dl；体质量分别减轻5.2 kg和5.7 kg，收缩压分别下降3 mm Hg和5 mm Hg。

4.4 与西格列汀比较 在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中，451例二甲双胍无法控制血糖的2型糖尿病患者入选该试验[12]。患者平均年龄53岁，平均HbA1c7.8%，FBG为162 mg/dl，体质指数(BMI)为 31.5 kg/m2。患者随机分组口服坎格列净(50、100、200或300 mg，1 次/d)、坎格列净(300 mg，2 次/d)、西格列汀(100 mg，1次/d)或安慰剂，患者均以二甲双胍为基础治疗。结果，坎格列净1次/d组、坎格列净2 次/d组、西格列汀组和安慰剂组HbA1c分别从基线值下降0.79%、0.76%、0.70%、0.92%、0.95%、0.74%和0.22%，与安慰剂组比较，坎格列净和西格列汀均可显著降低HbA1c(P<0.01)；各组FBG分别下降16.2 mg/dl、25.2 mg/dl、27.0 mg/dl、25.2 mg/dl、23.4 mg/dl和12.6 mg/dl，而安慰剂组则升高了3.6 mg/dl；治疗组体质量减轻了2.3%～3.4%；治疗组中每日100 mg以上组HbA1c达标率(HbA1c<7%)为53%～72%，西格列汀组和安慰剂组分别有65%和34%达标。

另一项有755例曾联用二甲双胍和磺脲类仍无法很好控制的2型糖尿病患者参与的为期52周的双盲、阳性对照试验评价了坎格列净和西格列汀的疗效。患者平均年龄57岁，男性占56.0%(423/755)，平均HbA1c8.1%，平均eGFR为88 ml·min-1·(1.73 m2)-1。患者先进行洗脱后，随机分组，口服坎格列净(300 mg/d，n=377)和西格列汀(100 mg/d，n=378)，患者均同时口服二甲双胍和磺脲类降糖药作为基础治疗。结果显示，坎格列净比西格列汀更能降低HbA1c(分别降低1.03%和0.66%，P<0.05)和FBG(分别从基线值降低30 mg/dl和6 mg/dl，P<0.001)；坎格列净和西格列汀HbA1c达标率分别为47.5%和35.3%；坎格列净可使体质量减轻2.5%，而西格列汀则会增加0.3%(P<0.001)；同样坎格列净可使收缩压从基线值下降5 mm Hg，而西他列汀则会使收缩压升高1 mm Hg[6,13]。

5 用法用量

坎格列净推荐起始剂量为100 mg/次，1次/d，首餐前服用，如果耐受且eGFR超过60 ml·min-1·(1.73 m2)-1，可增加至300 mg/次，1次/d。

6 安全性

6篇文献[6,9-13]的12项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验评估了坎格列净的安全性。结果显示，坎格列净最常见的不良反应(发生率≥10%)是剂量依赖性的高血钾和女性生殖器真菌感染(如外阴阴道念珠菌病、阴道真菌感染、外阴阴道炎等)，这些不良反应可能与药物的利尿效果有关，通常在用药后3个月内出现。其他常见不良反应(≥2%)有尿路感染、排尿增加(多尿、尿频、尿急、夜尿、尿量增加等)、男性生殖器真菌感染(如龟头炎、念珠菌龟头炎、生殖道真菌感染等)、外阴阴道瘙痒、口渴、便秘、恶心、疲劳、超敏性反应(如红斑、皮疹、瘙痒、荨麻疹和血管性水肿)等。其他重要不良反应有低血压、肾功能受损、低血糖和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高等。少见不良反应有急慢性胰腺炎、骨折。导致停药的最常见的不良反应为高血钾和超敏性反应症状。

坎格列净可导致渗透性利尿，进而引起血管内容积减小。在临床试验中，坎格列净可引起容积相关性不良反应，包括低血压、体位性头晕、昏厥和脱水等，不良反应的发生率与给药剂量相关。

坎格列净可导致的实验室检验异常主要包括：血钾、镁、磷升高，血红蛋白升高，LDL-C和非HDL-C升高等。

坎格列净治疗前需评估肾功能，重度肾功能不全者禁用[6]。

7 药物相互作用

坎格列净与利福平共同给药，会使坎格列净的AUC降低 51%，提示利福平可能会影响坎格列净疗效。与UGT如利福平、苯妥英钠、苯巴比妥、利托那韦等合用时，必须调整坎格列净剂量，如患者eGFR>60 ml·min-1·(1.73 m2)-1，且能耐受100 mg/d时，可考虑将坎格列净剂量增至300 mg/d；对于中度肾功能不全患者，必须同时行UGT治疗时，需考虑增加其他降糖药物治疗。坎格列净300 mg/d可使地高辛的AUC增加20%，峰浓度升高36%，两者合用时，需监测地高辛血药浓度[6,14]。

坎格列净作为首个获得FDA 批准上市的SGLT2抑制剂，在临床试验中显示了良好的疗效，且不良反应轻微，为2型糖尿病的治疗提供了很好的选择。作为一个新作用靶点的药物，上市后的疗效和安全性有待进一步评价。

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