中药对胰岛功能保护的新进展

刘春燕，王英之杰综述，邵加庆审校

0 引 言

糖尿病是一种以高血糖为主要特征的慢性、全身性、代谢性疾病［1］，在中医学属“消渴病”范畴，中药治疗糖尿病有着独特的理论和方法，其作用温和持久，副作用小，且作用机理具有多效应、多位点及多功能等特点，在预防和控制糖尿病、提高病人生存质量方面具有较大的优势。近年，研究者将目光转向中药及天然药物这个巨大的宝库［2-4］。现就中药对胰岛功能保护的研究近况作一综述。

1 中药减轻体内氧化应激

氧化应激是机体活性氧产生过多和(或)机体抗氧化能力下降致活性氧清除不足，导致活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)在体内增多，本课题组前期研究证实ROS的过度蓄积不仅可以直接损伤胰岛β细胞，还可通过影响胰岛素合成和分泌的信号转导通路间接导致β细胞损伤凋亡，损害胰岛分泌功能，由于胰岛与其他组织相比，其抗氧化能力是最低的，导致胰岛β细胞出现显著的超微结构紊乱［5-10］。丙二醛(Malondialdehyde，MDA)是脂质过氧化的分解产物，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)是体内重要的抗氧化酶，主要清除超氧化阴离子自由基。MDA含量及SOD活性的变化可间接评定胰腺损伤的程度［11-12］。赵保胜等［13］在探讨人参白虎汤(知母、石膏、甘草、粳米、人参)治疗糖尿病机理的研究中证实人参白虎汤可明显升高糖尿病大鼠血清SOD活性，降低MDA含量，提示其具有一定的抗氧化作用，可防止氧自由基对机体的损害，保护胰岛β细胞。程茅薇等［14］在关于血脂康对db/db糖尿病小鼠周围神经病变的保护作用研究中发现，血脂康(包括多种天然复合他汀、异黄酮及甾醇等)干预db/db小鼠8周后检测坐骨神经组织中SOD活性、MDA含量，结果显示SOD活性增高，MDA含量降低，结论是血脂康在调脂降糖的同时能提高坐骨神经传导速度，减轻神经组织氧化应激，对周围神经具有保护作用。张艳萍等［15］在研究代平颗粒(桑叶、制首乌、桑椹、银耳)对2型糖尿病大鼠糖、脂代谢及氧化应激的影响的实验中，将造模成功的2型糖尿病大鼠模型，随机分成4组以灌胃方式给药:糖尿病模型组(纯净水)、二甲双胍组［0.14 g/(kg·d)］、代平颗粒低剂量组［1.5 g/(kg·d)］、代平颗粒高剂量［6g/(kg·d)］，连续灌胃4周后，测空腹血糖、血脂及血清SOD、MDA，结果表明代平颗粒高剂量组能较好的降低糖尿病大鼠的血糖水平，调节血脂代谢，降低血清MDA含量，升高SOD活性，修复胰岛损伤。

2 中药增加胰岛β细胞数量及促进其分泌

2型糖尿病以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损为主要病理生理基础，而胰岛β细胞功能受损是糖尿病发生、发展的决定因素。研究表明，胰岛β细胞功能受损与胰岛β细胞凋亡增加密切相关［16］。柴可夫等［17］通过静脉注射四氧嘧啶建立糖尿病小鼠模型，分为模型对照组、阳性对照组、北五味子大剂量组、北五味子小剂量组，另设正常组，连续灌胃2周后，实验结果显示，大剂量北五味子油可以显著降低模型动物血糖，明显升高血清胰岛素，降低胰高血糖素;免疫组化显示胰岛β细胞阳性表达数明显增多，胰岛形态组织学观察表明胰岛分泌细胞形态结构有了较大的改善，分泌细胞数目增多，尤其是β细胞有了增加，与模型组比较有明显的好转。在对大黄酸的研究中，杜宏等［18］证实db/db小鼠经大黄酸连续灌胃治疗8周后行腹腔葡萄糖耐量试验(IPGTT)，测得0、30、60 和120 min 的血糖水平明显下降，同时0、30、60和120min的胰岛素水平明显升高，尤其是早期相胰岛素水平(AUCINS0-30)明显升高。同时大黄酸治疗组胰岛素染色明显增强，胰岛β细胞含量明显增高，凋亡细胞明显减少。吴元洁等［19］用采用 HOMA-% β(islet β-cell function index)作为评价胰岛β细胞功能指标，观察中药丹蛭降糖胶囊(太子参、生地黄、丹皮、菟丝子、泽泻、水蛭等)对糖尿病大鼠胰岛β细胞HOMA-%β的影响，8周中药灌胃后检测糖尿病大鼠空腹血糖、空腹血清胰岛素明显降低，HOMA-%β明显升高，提示丹蛭降糖胶囊能改善糖脂代谢及胰岛β细胞功能。孟繁敏等［20］在桃仁承气汤(桃仁、大黄、桂枝、炙甘草和芒硝)基础上加黄芪、地黄、玄参、麦冬而成的加味桃仁承气汤，对清洁级Wistar大鼠进行灌胃，每天2次连续3 d，进行腹主静脉取血后离心得血清，行胰岛β细胞的体外培养实验。结果表明，该复方水提液及其含药血清对小鼠胰岛β细胞均具有明显的促增殖和促胰岛素分泌作用，提示加味桃仁承气汤所含固有成分可能是该复方促进小鼠胰岛β细胞增殖及胰岛素分泌的物质基础。

3 中药减轻胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、增加胰岛素敏感性

IR是2型糖尿病的显著特征，某些中药对2型糖尿病有良好的降糖效果，但治疗前后血浆胰岛素水平无明显改变，揭示其降糖作用机理不是改善胰岛β细胞的功能，很可能是提高了机体对胰岛素的敏感性。胡照娟等［21］以黄芪、翻白草为组方，以KKay2型糖尿病小鼠为模型，分为模型组、罗格列酮组和中药组，并设正常对照组，各组连续灌胃4周后摘眼球取血测血清胰岛素以及计算胰岛素敏感指数，实验结果显示中药组糖尿病小鼠胰岛素敏感指数接近罗格列酮组，提示清热益气中药促进胰岛素敏感性途径可能类似于罗格列酮，其途径是否相同还有待进一步研究。游离脂肪酸的过量对IR的产生发挥了重要作用，特别是在肝、骨骼肌和胰岛细胞［22］。最近有证据表明，小檗碱可能通过改变消化道微生物结构组成来减少外源性抗原和增加小肠短链脂肪酸的浓度从而改善 IR，增加胰岛素敏感性［23］。Gu 等［24］以肥胖小鼠为动物模型，进行了为期22周的饮食干预，分别设立正常对照组，正常饮食+小檗碱［200 mg/(kg·d)］组，高脂饮食组，高脂饮食+低剂量小檗碱［100 mg/(kg·d)］组以及高脂饮食+高剂量小檗碱［200 mg/(kg·d)］组，结果显示与正常对照组相比，高脂饮食组体重(body weight，BW)，内脏脂肪(visceral fat，VF)，BW/VF，IR指数明显升高，高低剂量小檗碱组都显著降低了由高脂饮食引起的BW、VF、BW/VF升高。高脂饮食组胰岛素受体和胰岛素受体底物1的表达下降，而小檗碱组却没有，结论是小檗碱可能通过保护胰岛素受体而改善IR。葡萄糖的跨膜转运需依靠肌肉及脂肪细胞中葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)从细胞内转位至细胞膜上来完成，其表达下调或易位受阻将引起血糖的升高［25］。刘洪凤等［26］将Wista大鼠随机分为正常对照组、模型组及黄芪多糖 (astragalus polysaccharide，APS)高、中、低剂量治疗组。用药12周后，检测GLUT4蛋白质表达水平。结果表明:APS可增加2型糖尿病IR大鼠脂肪组织GLUT4蛋白表达，改善2型糖尿病大鼠的的IR，从而起到降糖的作用。小豆蔻明被证实可促进L6骨骼肌细胞囊泡内GLUT4向细胞膜上的转位，增强IR细胞对葡萄糖的摄取;经绞股蓝、黄连及丹参提取而成的SK0506［27］，能调节糖耐量异常，促进脂肪组织中葡萄糖摄取及糖原合成，并增强脂肪细胞中GLuT4 的蛋白表达及转位［28］。薄海美等［29］在观察银耳多糖(tremella polysaccharide，TP)对2型糖尿病大鼠IR影响的实验中，以胰岛素敏感指数ISI来评价模型大鼠的胰岛素敏感性。持续给药8周后研究结果提示TP可以促进糖尿病模型大鼠胰岛素的分泌、提高胰岛素的敏感性。桂皮可能参与活化过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)，作用类似于胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类化合物，通过减少游离脂肪酸和肿瘤坏死因子的释放，增强胰岛素磷脂酰肌醇3-激酶通路，减少机体对胰岛素的敏感性以及IR［30］。

4 结 语

2010年中国2型糖尿病和代谢综合征患病率研究数据显示，中国成人糖尿病患病率为9.7%，糖尿病患者总数已达9240万［31］。目前降糖药物仍以西药为主，虽然显效快，作用直接，但存在着低血糖症和胃肠道反应等不良反应，且没有任何一种西药能够阻止胰岛功能衰竭。中药在中国的应用已有上千年的历史，由于中药具有不良反应小、作用温和持久和可延缓并发症等优点，不失为寻找新型抗糖尿病药物的一条重要途径。尽管中药的一些现代药理研究能够帮助我们提高临床疗效，但仍存在一些不足，比如单味药成分的复杂性，复方配伍的多样性，现有的研究大多不能明确复方中起关键性作用的药物及其有效成分的作用部位和作用靶点，药物有效成分提取工艺的不同，药物的剂型、剂量和疗程的不确定性等等都阻碍着中药的发展，因此我们应当认识到每种治疗方法都有其局限性，都有一定的适应范围。不论病情轻重，单纯甚至盲目地追求一种治疗方法都不会收到最佳的效果，有时还会耽误治疗，带来不良后果。因此，中西医联手，“降”、“调”结合，优势互补不失为一条提高全人类健康的新途径。

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