HER2 阳性晚期乳腺癌治疗新药
——曲妥珠单抗共轭复合物

周宏萍，白秋江，郑敏

(开滦总医院 1.妇产科；2.药剂科，唐山 063000)

·药物介绍·

HER2 阳性晚期乳腺癌治疗新药
——曲妥珠单抗共轭复合物

周宏萍1，白秋江2，郑敏2

(开滦总医院 1.妇产科；2.药剂科，唐山 063000)

曲妥珠单抗共轭复合物(T-DM1)是抗体和药物的复合物,结合了曲妥珠单抗的抗肿瘤活性和DM1对HER-2有针对性的结合,有效地将曲妥珠单抗运送到靶点。临床试验表明,对于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗耐药的HER2阳性晚期乳腺癌有效,对于接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗的HER2阳性晚期乳腺癌的患者,T-DM1比拉帕替尼联合卡培他滨显著延长无进展生存期。对曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌患者,其耐受性更好并且更为有效,同时不会导致脱发,不良反应在可接受的范围内。

曲妥珠单抗共轭复合物；药理学；药动学；临床试验

HER2阳性晚期乳腺癌患者应用曲妥珠单抗治疗出现原发耐药和继发耐药导致疾病进展,目前尚无其他有效治疗措施［1］。曲妥珠单抗共轭复合物(adotrastuzumab em tansine,T-DM1)是HER2靶向抗体共轭化合物,2013年2月26日美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌,对于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗耐药者有效,可显著延长患者无进展生存期［2］,笔者就其药理作用、药动学、不良反应、药物相互作用及临床试验综述如下。

1 药理学

T-DM1包含人源化的抗-HER2 IgG1,曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1(1种美坦辛衍生物)通过稳定的硫醚MCC［4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸］共价结合,Emtansine是指MCC-DM1复合物［3］。

T-DM1是HER2靶向抗体与药物的共轭复合物。抗体为人源化抗HER2 IgG1,曲妥珠单抗,小分子细胞毒性药物DM1是微管抑制剂。所有HER的细胞外区域都是由4个结构上截然不同的“域”组成的,分别为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ。T-DM1不仅能与HER2受体IV域结合,还能调节受体介导的内化和随后的溶酶体降解,导致微管释放包含DM-1细胞毒性的代谢产物。DM-1与微管蛋白结合中断细胞的微管网络,造成细胞周期阻滞和细胞凋亡。另外,体外研究显示,与曲妥珠单抗相似,T-DM1能抑制HER2过度表达的人乳腺癌的HER2受体发信号,调节抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用,并抑制HER2细胞外域泄出［4］。

2 药动学

T-DM1静脉滴注后符合线性两室模型,从中央室一级消除。给予3.6 mg·kg-1静脉滴注后,T-DM1和DM1的峰浓度(Cmax)出现在输液结束时,分别为83.4μg·mL-1和4.61 ng·mL-1。DM1蛋白结合率为93%,是P-糖蛋白的底物［5］。

体外研究显示,DM1主要由CYP3A4/5代谢,对主要的CYP酶无抑制或诱导作用,T-DM1代谢产物MCC-DM1、赖氨酸-MCC-DM1及DM1在血液中浓度很低［6］。

T-DM1的清除率为0.68 L·d-1,消除半衰期约为4 d。每3周给药1次未发现蓄积。年龄、性别及肾功能对T-DM1的药动学参数无影响。

3 临床试验

Ⅰ期临床试验中,HER2阳性28例,均为曾接受曲妥珠单抗治疗但疾病仍进展者,给予T-DM1起始剂量1.2 mg·kg-1,每3周1次,静脉注射。结果最大耐受剂量为2.4 mg·kg-1,总体来说,耐受性好,很少因不良反应需调整剂量或停药。≥3级的不良反应发生率67.9%,13例患者部分反应(46.4%),中位反应持续时间18.6个月,6个月临床有效率57.1%。试验显示T-DM1 2.4 mg·kg-1治疗HER2阳性转移性乳腺癌有效,且耐受性良好［7］。

Ⅱ期临床试验中,HER2阳性的转移性乳腺癌患者110例,曾使用曲妥珠单抗、拉帕替尼、蒽环类抗肿瘤抗生素、紫杉烷和卡培他滨,疾病仍进展者。给予T-DM1 3.6 mg·kg-1,每3周1次,静脉注射。结果客观反应率为34.5%(95%CI,26.1%～43.9%),临床有效率48.2%(95%CI,38.8%～57.9%),中位无进展生存期6.9个月(95%CI,4.2～8.4个月),中位反应持续时间7.2个月(95%CI,4.6个月至不可估计)。确定HRE2阳性的患者(n=80)反应率41.3%(95% CI,30.4%～52.8%),中位PFS 7.3个月(95%CI, 4.6～12.3个月)。不良反应多为1～2级,≥3级的不良反应以血小板减少(9.1%),疲乏(4.5%),疏松结缔组织炎常见(3.6%)［8］。

另一项Ⅱ期临床试验中,HER2阳性的转移性乳腺癌或复发局部晚期乳腺癌患者随机接受曲妥珠单抗和多西他赛(HT,n=70)或T-DM1(n=67),结果HT组无进展生存期为9.2个月,T-DM1为14.2个月(危险比,0.59,95%CI,0.36～0.97)。客观缓解率HT组为58.0%(95%CI,45.5%～69.2%),T-DM1组为64.2%(95%CI,51.8%～74.8%)。3级以上不良反应分加别为46.4%,90.9%,因不良反应导致的停药分别为7.2%,40.9%,T-DM1严重不良反应明显低于HT组［9］。

Ⅲ期临床试验中,HER2阳性991例,均为曾接受曲妥珠单抗和紫杉烷类治疗的晚期乳腺癌患者,随机接受T-DM1或拉帕替尼合用卡培他滨。首要终点是无进展生存期,总体死亡率和安全性。结果无进展生存期T-DM1组为9.6个月,拉帕替尼合用卡培他滨组为6.4个月,疾病进展或任何原因引起的死亡危险比0.65,95%CI,0.55～0.77(P<0.01)。到第二个中期分析时,中位总体生存率分别为(30.9%和25.1%,任何原因死亡的危险比0.68(95%CI,0.55～0.85)(P< 0.01)。客观缓解率T-DM1组(43.6%)也高于拉帕替尼合用卡培他滨组(30.8%)(P<0.01)。3级以上不良反应拉帕替尼合用卡培他滨组(57%)高于TDM1组(41%)。T-DM1组血小板减少和转氨酶升高发生率高。帕替尼合用卡培他滨组腹泻、恶心、呕吐及手足综合征发生比例高。试验表明T-DM1能明显延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存期［10］。

4 不良反应

严重不良反应包括:肝毒性、左心室功能不全、胚胎致死毒性、肺毒性、变态反应、血小板减少。

常见不良反应(≥1%):中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少、疲乏、转氨酶升高及发热［8-10］。

5 药物相互作用

未正式进行药物相互作用试验。体外研究显示DM1主要由CYP3A4代谢,少部分由CYP3A5代谢。应避免与强效CYP3A4抑制药(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素及伏立康唑)合用。如必须合用,应在上述强效CYP3A4抑制药清除后(约3个半衰期后),再开始本药的治疗,如必须同时合用,应密切监测患者。

6 结束语

HER2阳性晚期乳腺癌患者治疗手段有限,且常对曲妥珠单抗或帕珠单抗耐药,导致疾病进展,T-DM1对上述耐药患者有效,能显著延长患者无进展生存期,临床试验效果与曲妥珠单抗合用多西他赛效果相当, T-DM1的上市为患者提供了1种全新的治疗选择。临床使用中应注意该药的肝毒性及肺毒性。

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［6］SHEN B Q,BUMBACA D,SAAD O,et al.Catabolic fate and pharmacokinetic characterization of trastuzumab emtansine(T-DM1):an emphasis on preclinical and clinical catabolism[J].Curr Drug Metab,2012,13(7): 901-910.

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［10］VERMA S,MILESD,GIANNIL,et al.Trastuzumab em tansine for HER2-positive advanced breast cancer[J].N Engl JMed,2012,367(19):1783-1791.

DOI 10.3870/yydb.2014.01.023

R979.1;R737.9

A

1004-0781(2014)01-0079-03

2013-03-18

2013-05-13

周宏萍(1978-),女,河北秦皇岛人,主治医师,学士,研究方向:妇科恶性肿瘤。电话：0315-3025705,E-mail：xique319@163.com。