肾移植术后咪唑立宾的临床应用

张　喆　综述　文吉秋　审校

咪唑立宾(MZR，Bredinin®，优青糖苷，布累迪宁®)是一种水溶性的免疫抑制剂，是1971年由日本学者从东京Hachijo岛的土壤中发现的Eupenicillium brefeldianum M-2166培养滤液中分离获得的咪唑类核苷[1]。1984年获日本厚生省批准用于“肾移植术后排斥反应的预防和治疗”。1999年获中国批准用于“抑制肾移植时的排斥反应”。

MZR的作用机制

MZR通过特异性抑制淋巴细胞增生发挥免疫抑制作用。MZR利用细胞内、外的浓度差向细胞内移动，在细胞内被腺苷激酶磷酸化成为其活性形式——5’-磷酸MZR(MZR-5’-P)，后者是肌苷酸(IMP)脱氢酶和鸟苷酸(GMP)合成酶的竞争性抑制物，抑制GMP的从头合成。因为增生期的淋巴细胞中GMP合成主要通过从头合成途径，而几乎不通过补救合成途径，所以MZR可特异性抑制淋巴细胞的增生(图1)[2]。

此外，早期体外实验显示，MZR可阻断受同种抗原刺激后人淋巴细胞的增生及T淋巴细胞表面活性分子的表达[3]。MZR-5’-P与硫唑嘌呤(Aza)不同，不被高分子核酸所摄取，亦不能被整合进入DNA或RNA，可选择性抑制T、B淋巴细胞增生，对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用[4]。

图1　咪唑立宾的作用机制[2]

MZR的药代动力学

MZR口服生物利用度较低(约41%)，且个体差异较大(12%～81%)，胃肠疾病可减少MZR在胃肠道的吸收。85%的MZR以原形经尿液排出，9.7%通过粪便排出，不足1%通过胆汁排泄。Kazuya等[5]及Ishida等[6]发现MZR肾脏排泄率和肠道吸收程度均能引起个体间巨大的药代动力学差异。肾移植后肾功能正常的受者，口服6h以内的尿中排泄率约80%，而肾功能不全的患者即使服药24h以后，血中仍有高浓度的药物存在。……