EPO对氟尿嘧啶诱导大鼠糖代谢异常的影响

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(1 青岛大学附属医院肿瘤科，山东 青岛 266003； 2 青岛市立医院特需干部保健科)

以氟尿嘧啶(FU)为基础的联合化疗在结直肠癌化疗中应用广泛[1]。临床观察显示，结直肠癌病人在接受FU方案化疗期间，可引起糖代谢紊乱[2]，继发糖尿病(DM)发生，甚至可以导致酮症酸中毒昏迷[3-4]。化疗药物诱发DM病因极为复杂，目前尚未完全清楚。促红细胞生成素(EPO)在红系细胞增殖、分化中发挥主要调节作用[5]。在癌性贫血及化疗后贫血治疗中应用广泛。EPO的生物效应并不局限于造血系统，近年研究显示，EPO亦有调节、改善受损胰岛细胞功能的作用[6]。本实验旨在观察EPO对FU化疗大鼠血糖、胰岛素分泌的影响。现将结果报告如下。

1 材料与方法

1.1 材料来源

正常成年SPF级Wistar大鼠40只，雄性，体质量(200±10)g，正常饲料喂养。大鼠及饲料均由青岛实验动物研究中心提供。40只大鼠经适应性喂养1周后，随机分为4组：FU+生理盐水组(FU+NS组)、EPO+NS组、FU+EPO组及NS组,每组10只大鼠。

1.2 试剂和仪器

EPO注射液(沈阳三生制药有限公司生产)，FU注射液(上海旭东海普药业有限公司)。胰岛素放射免疫试剂盒购自北京北方生物技术研究所。血糖监测仪由美国强生公司生产。

1.3 实验方法

FU+NS、FU+EPO组实验第1～5天连续腹腔注射FU 20 mg/(kg·d)[4,7]；FU+EPO组、EPO+NS组实验第6天开始隔日背部皮下注射EPO,每次300 U/kg，连续注射6次；NS组：与FU-EPO组同时间点腹腔注射、皮下注射等体积NS。

1.4 口服糖耐量试验(OGTT)及检测指标

大鼠自实验前1 d的20：00开始禁食，实验日(第1天)8：00给予葡萄糖2.0 g/kg灌胃，于灌胃前(0 min)及灌胃后30、60、120 min分别由内眦静脉采血0.5～1.0 mL。血糖仪检测即刻血糖，余血样以3 000 r/min 离心20 min取血清，-20 ℃保存，放射免疫法检测胰岛素浓度，并绘制胰岛素分泌曲线。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 各组大鼠血糖的变化

FU+NS组糖负荷后0、30、60、120 min时血糖值均高于NS组(F=38.1～58.2,q=4.17～4.33，P<0.05)；FU+EPO组糖负荷后0、30、60、120 min时血糖值低于FU+NS组(q=3.96～4.11，P<0.05)；EPO+NS组糖负荷后0、30、60、120 min时血糖值与NS组比较，差异无显著意义(P>0.05)。见表1。

2.2 各组大鼠胰岛素水平变化比较

FU+NS组与NS组比较，0 min时胰岛素水平差异无显著性(P>0.05)，30、60 min时胰岛素水平低于NS组(F=16.3、29.9,q=4.33、4.64，P<0.05)；FU+EPO组糖负荷后60 min胰岛素水平高于FU+NS组(q=4.61，P<0.05)。见表2。

表1 EPO对FU化疗大鼠血糖影响

表2 EPO对FU化疗大鼠胰岛素影响

3 讨 论

EPO治疗肿瘤相关贫血国内外已应用多年，疗效确切[2-4]。研究显示，EPO及EPO-R广泛分布于非红细胞类型的细胞上[8]，不但对血液系统，而且对免疫系统、神经系统、胰岛系统等均有影响[6]。FU是结直肠癌最常用的化疗药之一，临床及动物实验研究显示，结肠癌病人空腹血糖水平增高与FU治疗相关[3-4,9-12]。本实验观察EPO对FU化疗大鼠血糖、胰岛素分泌的影响,探讨FU和EPO两种药物共同作用于大鼠对其糖耐量及胰岛素分泌功能的影响。

本实验结果显示，FU+NS组糖负荷后0、30、60、120 min时血糖值均高于NS组,FU+EPO组糖负荷后0、30、60、120 min时血糖值低于FU+NS组，提示FU使大鼠糖耐量异常，而EPO可改善其糖耐量状态。

本实验结果亦显示，FU+NS组葡萄糖刺激后30、60 min时胰岛素水平低于NS组，FU+EPO组糖负荷后60 min 胰岛素水平高于FU+NS组。提示FU影响葡萄糖刺激下胰岛素的分泌。目前关于FU能够诱导糖代谢损伤的机制仍不清楚，可能与直接胰岛细胞毒性、胰岛β细胞分泌下降、化疗的辅助治疗、应激等因素有关。本研究结果显示，FU能引起胰岛素分泌相对减少，而联合EPO使各时间点的胰岛素分泌水平有所提高，说明EPO可拮抗部分FU对胰岛素分泌抑制的影响。考虑EPO可能通过改善、调节受损胰岛细胞或减轻胰岛细胞的凋亡，从而改善、纠正胰岛素分泌。

综上所述，本研究结果显示，FU可使胰岛素分泌水平降低，导致糖耐量异常，而EPO可减轻其对胰岛素分泌的抑制作用，从而改善其对糖代谢的影响，但此作用的具体机制仍有待进一步研究。

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