甘遂反甘草的研究进展

孙逸雨，佟继铭，张树峰△

(1.河北联合大学中医学院，河北唐山 063000;2.承德医学院)

中药“十八反”作为中医用药禁忌流传至今，为历代广大医家所严格遵循。但其中不乏有医家打破常规用药，反药配伍使用，且在临床中获得了较好疗效。然而“十八反”究竟反不反，是否为绝对的配伍禁忌，随着现代医学技术的发展和研究的深入，一定会得出科学的结论。本文从甘遂、甘草这一对反药入手，整理归纳了近年来有关甘遂反甘草的相关文献，对这一相反药的研究进展做出了分析总结，为甘遂反甘草的进一步研究提供参考。

1 甘遂反甘草的临床运用

甘遂反甘草做为中药“十八反”重要内容之一，已流传至今，《中国药典2010》在甘遂选项中明确注明:“不宜与甘草同用”[1]。然而自古至今， 两药同方配伍使用的医案却不在少数。

1.1 反药内服 被誉为“医圣”的汉代著名医家张仲景在其所著的《金匮要略》中共收录经方262首，其中便有甘遂配伍甘草两味反药共同使用的甘遂半夏汤。《金匮要略》原文中:“病者脉伏，其人欲自利，利反快，虽利，心下续坚满，此为留饮欲去故也，甘遂半夏汤主之”，既用甘遂半夏汤治疗痰饮留饮诸症[2]。后世医家则进一步扩大了甘遂半夏汤的临症运用范围，对于留饮结胸、留饮胃痛、痰饮久泄、小儿百日咳等均有较好的疗效[3]。据王茜[4]统计，亦有众多医家学者通过对 “甘遂半夏汤”化裁使用，对治疗肺源性心脏病伴腹水、心包积液、肝硬化腹水、胃肠功能紊乱、小儿哮喘、植物神经紊乱、尿毒症、肾积水、肝癌等兼有饮留内伏之症的疾病也有一定疗效。而在唐代著名医家孙思邈所著的《千金方》中[5]，亦有将甘遂甘草配伍使用治疗小儿核肿壮热、风水、五饮、癖积、水肿等饮症内留疾病的经典经方。后世《外台秘要》中的补肝散、《太平圣惠方》中的牛黄丸、《圣济总录》中的保童丸、《普济方》中的鸡子汤等著名经方，均含甘遂甘草两药配伍使用，而在上述古方中，甘遂常与炙甘草相配伍使用，且甘草用量相对较大[4]。

1.2 反药外用 由于甘遂、甘草为相反的药物配伍禁忌，虽在临床中起到较好的疗效，但也有众多医家不提倡内服，而反药外用，往往也会收到意想不到的疗效。田中峰[6]取甘遂、甘草各10g，用同样的方法外敷治疗疟疾864，获得较好的疗效。孔祥敏等[7]亦是取甘遂、甘草各10g，采用同样的方法外敷治疗蛔虫症，效果显著。姚保泰[8]则利用甘遂甘草同用的二甘粉外敷曲泉穴治疗2例晚期肝硬化腹水病人，通过利尿减轻和消除腹水，获得了较好的疗效。

结合上述众多医家的经方、医案可知，两药虽为中药“十八反”重要内容之一，但它们并不是绝对意义上的相反，甘遂甘草在某些特定的剂量配比、病症条件下配伍使用，甚至会对患者起到较好的疗效。然而两药为何会相反，以及甘遂“战”甘草的内在含义等，还需进一步的探讨研究。

2 甘遂反甘草的现代研究

随着现代药理学、毒理学、中药化学、病理学、分子生物学等医学技术的蓬勃发展，现代学者对甘遂反甘草的研究也日益深入，对甘遂反甘草有了进一步的认识。

2.1 甘遂反甘草的毒性研究 杨致礼等[9]给小鼠灌服甘遂配伍甘草1:1水煎剂及水浸煎剂16小时后，甘遂配伍甘草水浸煎剂组出现2只小鼠死亡，总死亡率达25%，其余各组小鼠精神、饮食、粪便皆正常，而以相同剂型、同等剂量给与小鼠腹腔注射，死亡率则高达百分之百。柳海艳等[10]在甘遂半夏汤拆方急性毒性实验中，通过连续给药并累计实验动物半数致死的天数来评价单味药及反药配伍的毒性大小，实验结果表明炙甘草醋甘遂配伍组毒性最大，其次依次为炙甘草组、醋甘遂组。卢丹丹等[11]通过对小鼠灌服不同比例的甘遂甘草合并液、合煎剂，考察不同比例以及不同剂量的甘遂甘草配伍对小鼠肠质量和推进率的影响，发现甘遂甘草1:1配伍合并液对小鼠肠质量和推进率有显著影响，且与入药剂量有密切关系，而甘遂甘草1:1合煎剂却未见显著变化。黄文权等[12]以Wistar大鼠的心肌酶谱、CPK、LDH、HBDH，肝功ALT，肾功UREA、CR及肾脏病理组织形态变化作为观察点，得出甘遂甘草1:1配伍水煎剂对大鼠肝功、心肌酶谱各项指标影响较大，而对肾功UREA、CR无影响，但在病理组织形态上对大鼠心肝肾均有一定影响，且属于可逆性变化。张艳萍等[13]通过小鼠灌服不同比例甘遂甘草配伍的水煎剂，并以小鼠心肌组织细胞中SOD、OFR、GSH-PX、MDA作为评价不同比例甘遂配伍甘草对小鼠心肌组织毒性影响的实验指标，实验结果表明:不同比例两药配伍均对小鼠有不同程度的心脏毒性，且以1:1配伍毒性最大，1:2或2:1配伍其次，1:4或4:1配伍时损伤最小。杨志军等[14]亦通过对小鼠灌服不同比例甘遂甘草配伍的水煎剂，检测肝脏组织MDA含量、GSH-PX活性，评价不同比例甘遂甘草配伍对小鼠肝脏的损失情况，实验结果表明，不同比例配伍组对小鼠肝脏组织均有不同程度的氧化损伤，并以1:1配伍组最为严重。邓毅等[15]通过检测小鼠血清中GPT、GOT、LDH等，亦验证了杨志军的实验结果，证实了不同比例甘遂甘草配伍对小鼠肝脏均有不同程度损伤，且以1:1损伤最为严重。在不同比例甘遂配伍甘草对肾脏损伤方面，邓毅等[16]以小鼠血清肌酐、尿素氮，肾脏组织细胞SOD、OFR及肾脏病理组织形态变化为观察指标，考察了不同比例甘遂配伍甘草水煎剂对小鼠肾脏损伤情况，得出损伤呈规律性，以1:1配伍最为严重，1:2或2:1次之，1:4或4:1损伤较轻。

2.2 甘遂反甘草的致毒机理研究 何益军等[17]检测了甘遂、甘草合用对小鼠肝脏CYP1A2(肝脏细胞色素p450 1A2)活性的影响，实验证明:甘草单用可明显诱导CYP1A2的活性，甘遂则可明显的抑制CYP1A2的活性，而甘遂、甘草合用却抑制了CYP1A2的活性，且在特定的配伍比例下，均可显著促使小鼠肝匀浆中P450含量的提高，提示其对肝脏药物代谢酶具有一定的诱导作用。代方国等[18-19]则在蛋白表达水平、mRNA表达水平检测了甘遂、甘草合用对大鼠肝脏CYP3A2、CPY2E1表达的影响，得出结论:(1)甘草可能通过抑制CYP3A2的活性，使甘遂有毒成分在体内代谢减慢，从而致使毒性成分积聚而使毒性反应明显;(2)甘遂可能通过诱导CPY2E1的活性上升，促使其所含前致癌物和前毒性成分转变为致癌物和毒性成分;而甘草对CPY2E1活性诱导的能力较甘遂更强，两者配伍使用时，甘草可促使甘遂前毒性成分的转化，从而加剧其对机体的毒性作用。也有学者通过电喷雾质谱技术，检测不同比例甘遂配伍甘草水煎剂中甘遂的主要有毒成分巨大戟二萜醇型化合物在质谱中离子强度的变化，实验结果表明，水煎剂中的有毒成分巨大戟二萜醇型化合物的含量可随着甘草给药剂量的增加减少[20]。

综上所述，目前甘遂配伍甘草的实验方法主要集中在毒理研究、药理研究、机制研究这三方面，然而其中多数实验往往只基于一个研究方面，未能从整体上评价甘遂配伍甘草的妨害和宜忌条件，同时由于各实验中甘遂甘草的配伍比例、给药剂量、加工方法等也有所不同，缺乏严格意义上的统一标准，这也会导致各个实验结果之间具有一定的差异。

3 展望

甘遂反甘草作为中药“十八反”配伍禁忌的重要内容之一，现代学者们的研究也日益增多。从现代学者们对甘遂反甘草的研究可以得知，针对“十八反”的研究是一项复杂系统的工程，需要从中医整体观念出发，采用多学科、多指标、多靶点等手段，建立一个符合“十八反”禁忌配伍研究的实验体系，结合毒、量、效、症，为“反”、“攻”、“战”、“叛”做出科学的界定，揭示其内在的含义。

[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京:化学工业出版社,2010.81-82.

[2] 张仲景.金匮要略[M].北京:人民卫生出版社,2008.37-38.

[3] 周宗剑,蒋明.从临床角度探讨甘遂甘草同用的安全性问题[J].云南中医中药杂志,2008,29(1):24-25.

[4] 王茜.甘遂半夏汤中甘遂与甘草反药组合的配伍宜忌条件实验研究[D].北京:北京中医药大学,2013.

[5] 孙思邈.备急千金要方[M].北京:人民卫生出版社，1955.78-79.

[6] 田中峰.二甘散敷脐治疗疟疾864例[J].实用中医内科杂志,1989,3(2):41-42.

[7] 孔祥敏,严凤山.甘遂甘草外用治疗蛔虫症举隅[J].中医外治杂志,1994,3(1):45.

[8] 姚保泰.二甘粉外敷曲泉穴消除肝硬化腹水二例报告[J].山东中医学院学报,1985,9(4):39-40.

[9] 杨致礼,王佑之,吴成林,等“.十八反”中海藻、大戟、甘遂和芫花反甘草组的毒性试验[J].中国中药杂志,1982,14(2):48-50.

[10] 柳海艳,钟赣生,王茜,等.含甘遂甘草反药组合的甘遂半夏汤及其拆方的急性毒性实验研究[C].武汉:第五届全国临床中药学学术研讨会,2012.170-174.

[11] 卢丹丹,卞勇,李璘,等.基于均匀设计法评价甘遂与甘草反药组合对小鼠肠功能的影响[J].南京中医药大学学报,2012,3(28):143-146.

[12] 黄文权,程相岭,肖鸿,等.甘草甘遂伍用对大鼠心肝肾功能及形态的影响[J].第三军医大学学报,2012,23(12):1439-1441.

[13] 张艳萍,邓毅,王昕,等.甘草与甘遂配伍对小鼠心肌组织损伤的实验研究[J].甘肃中医,2007,20(6):67-68.

[14] 杨志军,邓毅,王昕,等.甘遂与甘草配伍对小鼠肝脏组织中MDA、GSH—PX影响的实验研究[J].中医研究,2006,19(7):15-16.

[15] 邓毅,宁艳梅.甘草甘遂配伍对小鼠血清GPT、GOT、LDH影响的实验研究木[J].中医研究,2007,20(3):15-16.

[16] 邓毅,杨志军,王昕,等.甘草与甘遂配伍对小鼠肾脏功能及组织形态影响的实验研究[A].中华中医药学会中药基础理论分会首届临床中药学学术研讨会论文集[C].中华中医药学会中药基础理论分会,2008.184-187.

[17] 何益军，石苏军，金科涛，等.甘草与大戟甘遂芫花配伍对大鼠肝脏细胞色素P4501A2酶活性的影响[J].中国药物与临床，2007，7(4):278-280.

[18] 代方国,罗仁,王宇光,等.甘遂配伍甘草对大鼠肝脏CYP3A2影响[J].第四军医大学学报,2005,26(10):951-953.

[19] 代方国,罗仁,王宇光,等.甘遂配伍甘草对大鼠肝脏CYP2E1表达及活性的影响[J].第三军医大学学报,2005,27(8):742-744.

[20] 刘悦,杨士斌,宋凤瑞,等.甘遂甘草配伍的电喷雾质谱研究[J].中华中医药学刊,2011,29(9):1990-1993.