肝纤维化的诊断及中医治疗研究进展

姚志刚 邵铭

（南京中医药大学第一临床医学院2007级本硕连读班，江苏南京 210023）

肝纤维化是机体对各种慢性肝病引起的肝脏损伤的一种损伤修复，可进一步发展为肝硬化，肝硬化已成为全球发病和死亡的主要原因，因此进行肝纤维化的深入研究有重大的临床意义。引起肝纤维化的病因很多，在我国以病毒性肝炎为主，欧美国家以慢性酒精中毒多见。病毒性肝炎主要为乙型、丙型及丁型肝炎病毒感染，约占60%～80%，我国属乙型肝炎病毒感染高流行区，一般人群的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性率为9.09%。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%。估计可能有2 000万～3 000万的人是慢性乙型病毒性肝炎患者，每年因乙型肝炎病毒感染相关疾病而死亡的约有27万人［1］。此外，其他如非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病最终迁延为肝纤维化的也不在少数。

肝纤维化是一个非常复杂的过程，其基本病理改变为细胞外基质大量沉积，最终取代正常肝组织，形成肝纤维化。目前，研究发现肝星状细胞（HSC）的激活、增殖是这一病理变化的重要过程，其他间充质细胞如肝门成肌纤维细胞、骨髓源性肌成纤维细胞都有参与肝纤维化，另外参与肾脏纤维化的由表皮细胞转化而来的间充质细胞与肝纤维化关系尚未证实。人们通常以HSC的激活为基础来展开研究，肝纤维化的这一过程包括HSC激活、增殖、趋化、纤维生成、收缩、基质

降解以及维生素A的流失等，整个变化的网络体系促进了细胞外基质的沉积并加速正常细胞外基质被损伤痕迹所替代［2］。目前研究发现，血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子β （TGF-β）、瘦素、胰岛素样生长因子、结缔组织生长因子（CTGF）等旁分泌因子通过不同信号通路在肝纤维化进程中发挥着重要作用。

1 肝纤维化的诊断

1.1 病理活检对于肝纤维化的诊断，病理学诊断是肝纤维化的“金标准”，但因其具有一定的创伤，由于活检组织的局限性不能显示肝脏病变全貌，并且失败率较高，不能作为临床诊断和随访的常用方法。

1.2 血清学指标目前尚无真正含义上的血清肝纤维化标志物，仅作为肝纤维化辅助诊断的相关标志物。邵祥强等［2］将这些血清学指标分为2类。Ⅰ类:一些能够反映肝细胞外基质降解情况的血清标志物，包括透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原蛋白（PCⅢ）、Ⅳ型胶原蛋白（Ⅳ-C）、基质金属蛋白酶（MMP）、基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP）等。在这些标志物中，HA具有大概86%～100%的灵敏度以及88%的特异性。HA、Ⅳ-C是反映肝纤维化严重程度的较可靠指标。肝纤维化程度越重，HA、LN、Ⅳ-C指标出现异常的可能性越大［3］。Ⅱ类:通常需要检查的标志物，包括血小板数目、胆红素、转运蛋白、细胞外基质（ECM）参数、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶等。这些检查项目可通过统计学方法被编辑成各种生化评分系统，其中最为常用的为FibroTest。蔡卫民等［4］认为，在评价某些患者血清纤维化指标的意义时，应考虑肝脏炎症活动度、肝功能等因素的影响，综合分析诊断肝纤维化。

1.3 影像学诊断随着科学技术的发展，目前影像学诊断对于肝纤维化的评估发挥着重要作用。解丽梅等［5］认为，超声造影剂作为一种血管示踪剂，能直观反映脏器内血流灌注情况，不仅可以清晰显示肝局灶性病变，并可根据其特有的血流动力学表现进行定性诊断。王刚等［6］将造影剂到达肝静脉时间、肝实质增强峰值时间及造影剂在肝内微循环的渡越时间作为定量指标，用以判断肝纤维化的程度，在临床研究中得出结论:超声造影检查对肝纤维化程度分级的诊断具有一定的临床价值。磁共振弥散成像（DWI）作为功能成像的新技术，已逐步应用于肝脏的研究。王康等［7］研究认为，磁共振成像（MRI）指标能反映出慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化的动态变化，对肝硬化的诊断及临床治疗有重要的参考价值。但胡兴荣等［8］同时指出，DWI在肝脏纤维化、肝硬化的应用处于初级阶段，目前仍存在许多问题:缺乏对肝纤维化程度进行定量评价的研究;研究样本数较少，限制了结果统计的能力;与肝纤维化相关或相伴的其他组织病理过程（如铁的沉积、炎症反应、脂肪浸润等）可能干扰质子弥散。FibroScan则是一种全新的、非创伤性的临床检测方法，通过对肝脏的硬度进行检测从而对纤维化做出诊断判断。目前研究认为，FibroScan能够对不同基础肝病所导致的肝纤维化进行评价和随访，对肝移植、门脉高压、食管静脉曲张的评估有重要意义［9］。但同时也发现，探头位置、操作者和受试者的自身因素等可能导致检测的不可靠。

2 肝纤维化的中医治疗

针对以HSC激活为核心的纤维化形成，已探索了一些抗肝纤维化的途径，如下调HSC活化、抑制HSC增殖、收缩、促炎效应及纤维形成，刺激HSC凋亡，调节MMP及其抑制物的平衡以促进ECM降解等。但目前对于预防肝纤维化的重点研究尚处于基础研究水平，缺乏确切有效的临床药物干预肝纤维化。目前，国际上尚乏突破性临床研究报道。国内研究表明，中医药确有抗肝纤维化的独特优势。在我国古代医学典籍中无肝纤维化一词，肝纤维化是现代医学病理形态学概念，但参考古代医籍其具有“积”、“胁痛”、“瘀血”等病证的特征，可分属黄疸、胁痛、积聚、鼓胀等范畴。

2.1 中药复方的研究肝纤维化的病因病机复杂，众多医家侧重点也各有不同。吕文良等［10］根据络病理论，并总结前人经验，认为肝纤维化的病机为正气不足，肝脾亏损，气虚血瘀，邪瘀互凝肝络。王志武［11］将肝纤维化的中医辨证分为气虚血瘀、气滞血瘀及热郁血瘀3种证候类型。湿热疫毒是主要病因，湿、热、毒、瘀、虚是基本的病理因素。其病机关键为湿热之邪未清，邪伏血分，正气亏损而肝气郁结，气滞血瘀，加之痰浊胶结，而致癥积。肝病既久，乘脾犯胃，并损及肾，而致肝肾阴虚或脾肾阳虚。故肝纤维化是以湿热毒邪稽留血分为标，肝脾肾气血亏虚为本，瘀血阻络是病机的关键环节。中医从整体观念和辨证论治的理论出发，以扶正祛瘀、软坚散结、疏肝理脾、滋补肝肾为治则。

众多研究表明，在肝纤维化的治疗中，中药复方能有效改善患者症状、体征及肝功能，降低肝纤维化血清学指标，具有较好的保肝、抗纤维化作用。刘平等［12］应用扶正化瘀胶囊（药物组成:冬虫夏草菌丝、桃仁、丹参、绞股蓝）治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化110例，并与对照组应用和络舒肝胶囊治疗106例对照观察。结果:治疗组肝组织纤维化分期的逆转率、纤维化血清学指标的显著改善率及胁痛、口苦等症状改善率均显著优于对照组（P＜0.05），无明显不良反应。表明扶正化瘀胶囊是治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化安全有效的药物。尹珊珊等［13］应用复方861（药物组成:丹参、黄芪、陈皮、香附、鸡血藤等）治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化及早期肝硬化52例，并与对照组应用安慰剂治疗50例对照观察。结果:治疗组较对照组能明显降低AST、ALT水平（P＜0.05），降低TIMP-1、MMP-9、TIMP-1/MMP-1比值（P＜0.05）。肝活检提示:治疗组较对照组肝脏炎症明显缓解，肝纤维化总逆转率明显高于对照组（P＜0.05），且治疗后肝活检病理图像分析胶原相对含量明显降低（P＜0.05）。表明复方861可使患者肝纤维化发生逆转。龚启明等［14］应用复方鳖甲软肝片治疗肝纤维化50例，并与对照组应用大黄虫丸治疗30例对照观察。结果:治疗组较对照组能明显降低HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C4、ALT、AST及总胆红素（P＜0.05），升高血清总蛋白、白蛋白、白蛋白/球蛋白（A/G）比例及血小板计数（P＜0.05），且对乏力、肝区疼痛、肝脾大等症状体征有明显改善作用。肝活检提示:治疗组较对照组有明确的肝纤维减少，电镜下可见HSC减少、细胞器不活跃，周围纤维沉积明显减少。服药1个疗程后脾脏缩小，有改善脾功能亢进的功效。肝活检明确对代偿性肝硬化有逆转证据。因此，认为复方鳖甲软肝片有明显的抗纤维化作用，并可使代偿性肝硬化在一定程度上逆转。

2.2 单味中药抗肝纤维化的作用一些中药具有抗肝纤维化的作用，常用中药有:丹参、赤芍药、桃仁、川芎、柴胡、莪术、红花、当归、百合、冬虫夏草、汉防己、鳖甲、穿山甲、三棱、葛根等。很多中药抑制肝纤维结缔组织的增生或促进吸收新生的肝内纤维，为防止肝纤维化的发生发展发挥作用，从而为逆转肝纤维化带来希望。

丹参为常用的活血化瘀中药。丹参注射液可减轻人血清白蛋白造成的肝细胞损伤，终止肝细胞免疫损伤诱发肝纤维化的启动因素。丹参能减轻大鼠肝纤维化程度，降低模型大鼠肝内Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA水平，从而抑制胶原的合成，并能抑制脂质过氧化，促进胶原降解。丹参是最早用于防治慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化的单味中药。郑元义等［15］研究表明，丹参能使肝脏结节减少，间质炎症反应减轻，假小叶消失，纤维组织消散、吸收和修复，有抗纤维化的作用。冬虫夏草是一种免疫调节剂，其抗肝纤维化的途径是多层次、多途径、多靶点的，可以影响肝纤维化的各个阶段，对肝纤维化病理的发生、HSC的激活有着抑制作用，并能抑制其TGF-β的基因表达与蛋白分泌。在肝纤维化后期，能抑制胶原的合成，促进其降解［16］。

2.3 中药有效成分抗肝纤维化的研究基于许多单味中药有着较好的抗肝纤维化作用，众多学者对中药提取物的有效成分进行了广泛而深入的研究。目前发现，粉防己碱、甘草甜素、苦参碱及氧化苦参碱、丹参单体IH764 -3、丹酚酸B、牛磺酸、川芎嗪、大黄素、黄颜木素、虫草多糖、杏叶提取物、水飞蓟素、三七总皂甙、排钱草总生物碱、灯盏细辛黄酮、田基黄苷等［17］中药有效成分均具有一定的抑制或延缓肝纤维化作用，其中许多已制成制剂应用于临床。王吉耀等［18］发现甘草甜素能降低肝细胞内核转录因子（NF）-κB活性，改善肝脂肪变和肝纤维化，对肝纤维化患者治疗6个月后LN及Ⅳ-C型胶原水平显著下降，肝内增生沉积的纤维明显减少，假小叶也有消失。水飞蓟素对酒精和四氯化碳（CCl4）所致的肝脏损伤有明显保护作用，其机制可能与降低TGF-β1mRNA的表达、抑制HSC活化有关［19］。芍芪多苷可能通过调节肝纤维化大鼠肝组织MMP-13和TIMP-1的异常表达，促进HSC的MMP-13的表达，抑制TIMP-1的表达，促进胶原降解而发挥抗肝纤维化的作用［20］。

3 总结

对于肝纤维化的诊断，不能进行组织活检，或活检结果不理想的，应综合分析血清学、影像学检查结果，能够较好诊断，尤其对于早期肝纤维化的诊断具有重要意义。虽然中药抗肝纤维化研究已取得较大的进展，但仍需更多设计合理、大样本、多中心联合、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验来论证其有效性，特别是疗效的长期观察尤为重要。此外，由于基础肝病病因持续存在，肝脏的炎症的持续刺激是影响疗效的一个重要原因，因此有必要控制肝纤维化的原发病因。如慢性病毒性肝炎肝纤维化进展过程中，病毒的持续复制或没有得到有效抑制，那么肝纤维化治疗就没有太大意义了。肝纤维化是各种基础肝病向肝硬化发展的一个过程，但是有效延缓或抑制肝纤维化发展，各种原发病因得到控制后，肝纤维化是否仍在潜在的发展，从而有可能导致肝硬化，也是应从长期的随访中澄清的不可忽视的问题。

［1］梁晓峰，陈园生，王晓军，等.中国3岁以上人群乙型肝炎血清流行病学研究［J］.中华流行病学杂志，2005，26（9）:655-658.

［2］邵祥强，肖华胜.肝纤维化发病机制与临床诊断的研究进展［J］.世界华人消化杂志，2011，19（3）:268-274.

［3］胡兴荣，崔显念，胡启托，等.血清肝纤维化指标与慢性肝炎肝纤维化程度的相关性［J］.世界华人消化杂志，2010，18（14）:1501-1503.

［4］蔡卫民，陶君，翁红雷，等.血清纤维化指标的影响因素分析［J］.中华肝脏病杂志，2003，11（1）:23-25.

［5］解丽梅，郭启勇，刘鑫.超声造影评价肝纤维化［J］.中国医学影像技术，2009，25（8）:1447-1449.

［6］王刚，刘健.超声造影在评估肝纤维化程度分级中的临床价值［J］.世界华人消化杂志，2011，19（31）:3250-3254.

［7］王康，王培军，赵泽华，等.功能磁共振成像在乙型肝炎相关慢性肝病检测中的应用［J］.中华肝脏病杂志，2006，14（8）:590-596.

［8］胡兴荣，陈军.磁共振弥散成像在肝纤维化中的研究进展［J］.世界华人消化杂志，2009，17（3）:288-292.

［9］温欣，王学梅，王炳元.Fibroscan对肝纤维化诊断价值的研究进展［J］.世界华人消化杂志，2009，17（31）:3223 -3228.

［10］吕文良，陈兰羽，姚乃礼.络病理论与肝纤维化研究进展［J］.中华中医药学刊，2009，27（12）:2540-2542.

［11］王志武.肝炎肝纤维化的中医诊治［J］.当代医学，2009，15（27）:155.

［12］刘平，胡义扬，刘成，等.扶正化瘀胶囊干预慢性乙型肝炎肝纤维化作用的多中心临床研究［J］.中西医结合学报，2003，1（2）:89-98.

［13］尹珊珊，王宝恩，王泰龄，等.复方861治疗慢性乙型肝炎肝纤维化与早期肝硬化的临床研究［J］.中华肝脏病杂志，2004，12（8）:467-470.

［14］龚启明，肖家诚，周霞秋.复方鳖甲软肝片治疗50例肝纤维化的临床研究［J］.临床肝胆病杂志，2006，22 （3）:196-198.

［15］郑元义，戴立里，王文兵，等.丹参素治疗肝纤维化及其作用机制研究［J］.中华肝脏病杂志，2003，11（5）: 288-290.

［16］吴建良，刘成海.冬虫夏草对肝纤维化的作用［J］.中西医结合肝病杂志，2001，11（6）:382-384.

［17］古赛，王丕龙.中药有效成分抗肝纤维化研究进展［J］.中华肝脏病杂志，2005，13（6）:479-480.

［18］王吉耀，郭津生，刘淑玲，等.甘草甜素对肝硬化动物模型肝脏内NF-κB结合活性的抑制作用［J］.中华肝脏病杂志，1999，7（1）:42-43.

［19］曹力波，李兵，李佐军，等.水飞蓟素对肝纤维化小鼠的保护作用及机制探讨［J］.中国药理学通报，2009，25 （6）:794-796.

［20］孙妩弋，桂双英，吴丽，等.芍芪多苷对肝纤维化大鼠肝脏星状细胞基质金属蛋白酶13及组织金属蛋白酶抑制因子1表达的影响［J］.中国中药杂志，2010，35（11）:1447-1451.

（本文编辑:习沙）