老年急性髓细胞白血病的特点及其诊治进展

卢杨 慕俐君 张旗 孙健 李伟平 王晓波

老年急性髓细胞白血病的特点及其诊治进展

卢杨 慕俐君 张旗 孙健 李伟平 王晓波

急性髓细胞白血病（AML）占急性白血病的50%以上，以＞40岁的成年人多见，发病率随年龄增长而上升。随着我国进入老龄化社会，老年AML越来越引起社会的重视。虽然在过去的数十年里，高剂量化疗和造血干细胞移植已使成人AML的疗效取得了长足的进步，但老年AML从中获益不多，一直是困扰临床医生的难点。美国医学调研委员会AML第8次调研表明，不同年龄组AML患者接受同样治疗，＜50岁、60～69岁和＞70岁AML患者的完全缓解（CR）率分别为70%，52%，26%。CALGB（cancer and leukem ia group B）8525调研也见到类似的年龄相关差异。因此，在2008年WHO修订的AML分类中，年龄被看作一个独立的预后因素。尽管对年龄的划分标准略有不同，一般都将≥60岁的人群视为老年人。如何提高老年AML疗效是一个迫切需要解决的问题。本文就除急性早幼粒细胞白血病以外的老年AML特点及诊治进展做一综述。

1 老年AML的特点

随着细胞遗传学和分子生物学技术不断发展，对白血病的诊断也由单纯的细胞形态学发展为MICM分型。与＜60岁的AML相比，老年AML的特征可以概括为以下几个方面。

1.1 治疗相关的AML（t⁃AML）多见 老年AML中约10%为治疗继发的AML［1］。随着年龄的增高，发生各种恶性肿瘤的概率越来越高，因此放化疗导致的继发性白血病也增多。例如化疗中常用的烷化剂可造成典型的5号和7号染色体部分或整个缺失。t⁃AML发病潜伏期的长短与治疗用药、用药的剂量和疗程以及患者本人的细胞遗传学特性等有关［1］。＞2种的肿瘤大大增加了白血病的治疗难度。

1.2 常有血液系统疾病病史 24%～40%的老年白血病患者发病之前有骨髓增生异常综合征（MDS）或骨髓增殖性肿瘤（MPN）病史。Miriam等［2］收集408例老年AML患者，其中有MDS或者MPN病史者达175例，占42.9%，而且大多数有上述病史者为多系病态造血。

1.3 细胞遗传学异常发生率高 根据细胞遗传学的异常，可将AML患者分为低危组、中危组及高危组。有研究显示＞60岁病人低危核型比例仅为3.8%，而高危核型比例达24.5%［3］。＋8三体核型是老年人最常见核型，该核型属于中危组。高危组核型中近来最受关注的是单体性核型（MK）。老年人MK的比例较年轻人高，MK是提示AML预后极差的指标，MK阳性患者的CR率及总生存期均明显低于MK阴性的患者［4⁃7］，即使是行造血干细胞移植，治疗效果也不令人满意［7］。高危组其他核型还包括复杂核型、3q异常、del（5q）以及其他罕见核型。这些情况在老年患者中都较常见。

1.4 不利分子生物学异常多见 不同亚型的AML患者不仅存在核型的差异，还往往伴有分子生物学方面的改变。即使是正常核型的患者，仍然可能带有基因的突变。目前最常见的突变位点包括FLT3⁃ITD、NPM1、CEBPA，含有NPM1和CEBPA的预后一般较好［8］，含有FLT3⁃ITD突变的一般预后差。随着年龄的增长，NPM1和CEBPA的突变率逐渐下降［9⁃10］，而老年患者更倾向于带有FLT3⁃ITD突变。

1.5 肿瘤多药耐药（MDR）基因的过度表达 人类MDR基因家族中MDR1基因与白血病的多药耐药现象相关。MDR1编码产生P⁃糖蛋白，可将进入白血病细胞的药物泵出细胞外，导致耐药的产生［11］。老年患者MRD1的表达比年轻人更普遍［12］，这无疑再次对老年AML的化疗提出了挑战。

2 老年患者的临床特征

随着年龄的增长，老年人各脏器的组织结构和生理功能逐渐出现退行性变，影响机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄。例如，老年人胃肠黏膜萎缩，胃肠蠕动减弱，对药物的吸收会相应减少，某些药物达到峰浓度的时间延长；肝脏血流量随着年龄增加而减少，功能性肝细胞减少，药物代谢效能减低，导致经肝脏代谢的药物清除时间延缓；老年人肾单位减少，肾血流量下降，肾功能降低，影响对药物的排泄能力，对主要经肾脏排泄的药物清除率明显降低。这些药代动力学的改变，直接影响治疗药物的疗效和药物不良反应的发生率。不仅如此，老年人的心理功能也在逐渐减弱，老年抑郁的患病率也在增加［13］。所以老年白血病化疗药物的选择及用药剂量的选择需要慎之又慎。

3 治疗的现状及进展

3.1 化疗 蒽环类药物联合阿糖胞苷是AML化疗的首选方案，其中DA“3＋7”方案更是经典的标准化疗方案。但是对于老年患者，这种传统化疗方案的疗效并不乐观［14］。Farag等［15］回顾性研究635例＞60岁AML患者，总诱导CR率为48.5%，5年存活率为6.6%，＞80岁患者CR率仅为24%。为了提高传统方案的疗效，Löwenberg等［16］将传统的柔红霉素剂量增加至90mg／（m2·d），虽然老年患者总体受益不多，但60～65岁年龄组CR率达到惊人的73%，2年无事件生存率及2年总生存率也得到改善，而且与传统剂量相比，并未发现额外的不良反应。这提示我们，对年龄相对轻、体能状况较好的老年患者，加大化疗剂量对提高疗效是重要且可行的。

对于许多老年患者，他们更看重的是生活质量，因而不愿承受强化疗带来的痛苦。小剂量阿糖胞苷给那些年龄偏大或者体弱多病不能耐受强化疗的患者带来了希望，Burnett等［17］将小剂量阿糖胞苷（20 mg，2次／d，皮下注射）组和口服羟基脲组对比，在同样支持治疗的情况下，CR率分别为18%和1%，生存期也较羟基脲组延长。因此目前小剂量阿糖胞苷联合其他药物对老年AML治疗是一个可供选择的方法。

Laromustine是一种磺酰肼类烷化剂，其裂解物能引起DNA链间交联破坏，导致细胞的死亡。有报道单用Laromustine治疗初发的＞60岁带有不利核型的AML及MDS患者，总反应率为31%，其中24%为CR［18］。Schiller等［19］应用2疗程Laromustine联合至少1疗程的阿糖胞苷治疗85例≥60岁带有预后不良核型的AML患者，CR率为23%，1年存活率为21%。

新一代核苷类药物克罗拉滨（clo⁃farabine），具有氟达拉滨（fludarabin）和克拉屈滨（cladribine）的最优特性，同时避免了它们剂量限制性的神经毒性。克罗拉滨一方面抑制DNA修复和合成，另一方面能破坏线粒体功能和细胞膜的完整性，进而杀伤细胞。新近的临床试验结果显示克罗拉滨对那些不能耐受强化疗的老年AML患者显示出了良好的反应性，它的效应并未受到不良预后因素的影响［20⁃21］。它的出现很可能改善带有不利遗传学改变的AML的预后，值得进一步的试验和研究。

去甲基化药物胞嘧啶类似物5⁃氮杂胞苷（5⁃aza⁃cytidine）和脱氧杂氮胞苷（地西他滨5⁃aza⁃2 deoxycytidine，DCA），能抑制DNA甲基化转移酶，引起DNA低甲基化和细胞分化或凋亡。2004年美国FDA批准5⁃氮杂胞苷用于治疗骨髓增生异常综合征，以后人们尝试用于治疗老年AML。Cashen等［22］的Ⅱ期临床试验报道了地西他滨单药治疗了55例老年AML患者，总反应率为25%，CR率为24%，中位生存期为7.7月，30 d死亡率仅为7%。Blum等［23］报道了地西他滨的Ⅱ期临床试验，53例老年AML患者，CR率为47%，核型正常的患者甚至达到52%，中位生存期为55周，中位无病生存期为46周。这些均显示了地西他滨在治疗老年AML的应用前景。

Tosedostat是一种新型的口服氨基肽酶抑制剂，能使细胞内氨基酸消耗，阻断蛋白质的再循环从而起到抗增殖的作用［24］。有关Tosedostat治疗复发难治AML的Ⅱ期临床试验表明，口服Tosedostat 120 mg／d，连续6月，或240 mg／d 2月，继之120 mg／d 4月，76例患者中10%达CR或接近CR，主要的不良反应有中性粒细胞缺乏、血小板减少，有5例发生致死性不良反应，包括肺炎、呼衰、急性肝炎、房颤、左心衰［25］。目前有关Tosedostat的研究仍在继续。

3.2 靶向治疗药物 单克隆抗体吉姆单抗（gemtuzumab ozogamicin，GO）是一种与细胞毒抗生素加利车霉素相结合的人源化抗CD33单克隆抗体。该药选择性地靶向表达在90%髓系原始细胞上的CD33抗原，抗体与CD33结合后释放加利车霉素进入细胞核，与细胞核内的DNA结合，引起双链DNA断裂，最终导致细胞死亡。Larson等［26］用GO单药治疗277例60岁以上的初次复发的AML患者，GO的常规剂量为在治疗的第1天和第15天给予9mg／m2，总缓解率为26%，其毒性可耐受。Castaigne等［27］对比低剂量GO联合标准化疗与单纯标准化疗治疗50～70岁初发AML，结果显示应用GO组CR率、2年无事件生存率、无复发率及生存期均高于标准化疗组，提示GO有可能成为老年AML的一线治疗用药。

分子靶向治疗药物法尼基转移酶抑制剂（FTI）是RAS活性抑制剂，干扰RAS信号途径，达到抑制RAS卟啉癌基因的活化突变。Lancet等［28］用FTI药物tipif⁃arnib治疗158例＞65岁的高危初治AML患者，600 mg 2次／d口服，连续21 d，随后休息42 d，有效患者用至4疗程。结果总反应率为23%，CR率为14%。CR患者的中位生存期为18月，严重药物不良反应发生率为47%。

约1／4的AML患者存在FLT3⁃ITD突变，这种突变与复发率成正相关［29］。米哚妥林（Midostaurin）是一种口服的FLT3受体抑制剂，Fischer等［30］进行了米哚妥林对AML的Ⅱ期临床试验，证明其对含有FLT3⁃ITD突变的AML具有良好的活性，进一步的深入研究还在继续。

雷利度胺是一种免疫调节剂，具备抗血管增生和抗肿瘤的活性。主要用于治疗多发性骨髓瘤、MDS，尤其是具有5q缺失细胞遗传学异常的MDS，其作用机制仍不明确。Fehniger等［31］报道了大剂量雷利度胺单药治疗老年AML的Ⅱ期研究，结果CR／CRi（CRi即血象未完全恢复）率为30%，CR／CRi中位持续时间为10月，主要不良反应为血小板减少症及中性粒细胞减少症。雷利度胺为治疗AML提供了一个新思路，如何联合其他药物提高疗效还需进一步研究。

3.3 造血干细胞移植 由于＞60岁的患者无法耐受大剂量放化疗，通常造血干细胞移植年龄被限定在＜60岁。随着这项技术的发展，衍生出非清髓性造血干细胞移植（RIC），它依赖于移植前后免疫抑制的优化来克服宿主对移植物的排斥，而抗白血病反应主要依赖于免疫介导的移植物抗肿瘤效应。Farag等［32］研究发现60～70岁AML患者首次CR后行RIC与传统化疗相比，3年内复发率分别为32%和81%，3年非复发死亡率分别为36%和4%，3年无病生存率分别为32%和15%，总生存期无差异。Storb的试验显示CR的老年AML患者接受RIC后，无事件生存期至少达4年［33］。我们可以看到老年AML患者进行造血干细胞移植的希望，但如何降低移植相关死亡率和复发率，使患者能真正从中受益至关重要。

3.4 中药疗法 祖国医学将白血病主要归因为邪毒内蕴、正气虚弱、血瘀和痰凝所致。某些中药本身具有抗肿瘤作用，或者能够通过调节患者的免疫功能起到辅助化疗、减少化疗不良反应的效果。如砷剂、藤黄、汉防己、冬凌草、姜黄素、黄芩等。尽管中药治疗白血病的疗效还不确切，机制尚不明确，但由于中药不良反应相对较小，患者耐受性较好，更易于被老年患者接受。对于控制患者病情、延长生存时间、改善生活质量起着一定的作用。

3.5 姑息治疗 姑息治疗主要是依靠输注血液制品、应用广谱抗生素抗感染及补充能量营养的支持治疗，只用于一般状况差或合并其他疾病而难以接受化疗的患者。这种治疗长期生存率极低，更建议联合其他试验性药物治疗。

4 结语

老年AML一直以来缺少明确的治疗指南，治疗的个体化差异及多变性，为新的治疗方案的探讨创造了机会。随着人口老龄化，老年白血病将越来越受到重视，虽然在过去的十几年里有关老年AML的研究已经取得了长足的进步，新药的出现使得治疗的选择性更多，但老年AML的治疗仍然没有明确的专家共识，许多问题需要在今后的临床工作中不断探索。随着临床经验的积累及人们认识水平的提高，老年AML的疗效也将不断提高。

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A

10.3969／j.issn.1003⁃9198.2014.02.021

2013⁃08⁃05）

116027辽宁省大连市，大连医科大学附属第二医院血液科

慕俐君，Email：mu＿lj＠hotmail.com