用于薄膜包衣生产包衣机的基本要素探讨

吴云琦

（上海信谊药厂有限公司，上海201206）

0 引言

随着薄膜包衣技术的飞速发展与对药品质量要求的不断提高，人们对片剂薄膜包衣的质量提出了更进一步的要求，相应也给高效包衣机的合理选用提出了新的课题。对片剂薄膜包衣来说，除对薄膜包衣液与素片有要求外，也与高效包衣机的选用有关，即选择与使用。为此，本文将对用于薄膜包衣生产包衣机的基本要素进行探讨，目的是为了高效包衣机能有效、完美地为薄膜包衣服务，进而提高薄膜包衣的质量。

1 薄膜包衣的质量要求

在2010版中国药典二部[1]附录IA薄膜包衣质量的要求中提及“薄膜衣片的包薄膜衣检查重量差异应符合规定”，同时要求“片剂外观应完整完洁，色泽均匀，……”。

而药品GMP指南（口服固体制剂）[2]对薄膜包衣质量的要求包括：（1）外观检查，包括刻字、颜色、污点等；（2）平均片重与片重差异；（3）崩解时间；（4）厚度；（5）干燥失重。

从上述可知，国内对薄膜包衣质量（特别是外观）的检测和评定还处在人工目测阶段，无法定量、定性地作出评价。然而，国外对薄膜包衣质量评价的项目很多，如表面粗糙度、表面光泽度、膜厚度均匀性、薄膜衣的缺陷等[3]。其中，文献［3］认为形成薄膜包衣外观的缺陷有开裂、标识架桥、剥落、皱皮、花斑、粘结、色泽差异、针孔及气泡等；国内文献［2］则认为形成的薄膜包衣外观缺陷常有短暂粘连与皱皮。

2 用于薄膜包衣生产包衣机的基本要素探讨

药品GMP指南（口服固体制剂）认为薄膜包衣过程的主要参数如下：入口空气流量、入口空气温度、喷雾流量、喷雾雾化压力、喷枪到片床的距离、喷射的角度和方向、出口空气的温度、出口空气的露点、片床的温度、锅的转动速度、包衣液的温度。因此，可围绕这几个方面进行探讨。

2.1 锅（即滚筒）的转动速度

一般认为，包衣滚筒转速太低，片芯则会发生大量粘结，造成类似“粘结”的质量问题；包衣滚筒转速太高，则会因过分摩擦而导致“剥落”或碎片[4]。这里便引出了2个问题，即恒定滚筒转动速度优化的选用以及滚筒转动速度在整个包衣过程是否可变。

（1）滚筒转动速度优化的目的是维持片料床的适宜速度，既能保证片芯有效地翻动，又能保证片芯不会飞出片料床。可用以下方法确定速度的范围：首先，当一定量的片芯装入滚筒后，尝试启动从最小速度开始慢慢增加，同时观察滚筒内任何地方的片芯是否均能翻动，即是否能消除片芯翻动的盲区，则此时增加的速度为最小速度。然后，继续增大滚筒转速，观察有单个片芯跳出雾化所覆盖的片料床区域时，则可认为此速度是适用的最大速度[4]。以此指导操作者合理设定转速。

（2）关于滚筒转动速度在整个包衣过程中的可变性问题。国内部分高效包衣机在整个包衣过程中的滚筒转动速度是基本不变的，而包衣过程是由雾化和干燥2个阶段所组成的，其中雾化过程约占总包衣过程的40%左右。在雾化过程中，包衣液在片芯上的薄膜需达到完整，此时锅转动速度应用最小速度。在干燥阶段中，为了增加片床的被包敷片芯的运动通道或间隙，以达到干燥均匀一致目的，此时的滚筒转动速度则需用最大速度。由此看来，高效包衣机的滚筒转动速度应变频可调，且能有菜单来设定其变化。文献［3］证明，与单一转速相比，通过用有变化的转速生产的包衣产品的衣膜更光滑、更完全。

小结：（1）滚筒的转动速度过快：素片磨损加大，平均片重降低；易产生磕边、碎片等现象；单位面积的片床吸附到的包衣液少，增加素片损坏的几率。（2）滚筒的转动速度过慢：素片表面细粉来不及除去，易随包衣液吸附到片面，导致片面光洁度差；包衣液喷到片面来不及干燥，导致片芯水分增加，刻字片形成架桥现象等。因此，滚筒的转动速度应适中。

2.2 喷雾流量与喷雾雾化压力

喷雾流量（即雾化量）是单位时间对喷出的包衣液（混悬液）的总量。喷雾雾化压力包含2个概念，即喷枪口雾化汽与混悬液产生薄雾的压力和雾化汽本身的压力。

国内高效包衣机的喷雾系统通常采用蠕动泵。雾化是通过包衣液经蠕动泵和喷枪作用产生的效果，而蠕动泵和喷枪对包衣液的压力和流量产生直接的雾化效应。其中，雾化量大小一般表现为蠕动泵压力和流量的大小。当雾化量大时，包衣液喷到素片表面瞬间因不能迅速干燥而导致素片粘连；当雾化量小时，包衣液还没喷到素片的表面已经变成干粉而不被素片所吸附，从而导致包衣液的浪费和包衣时间的延长，出现部分片剂表面小颗粒粘连、表面粗糙等不合格包衣质量事件[5]。所以，在包衣过程中要求雾化和干燥的一致性。而雾化一致性所表现的关键之处是蠕动泵压力和流量的一致性，且保证喷雾系统不堵塞。

国内高效包衣机用作薄膜包衣时，对包衣液的雾化控制有2种，一是蠕动泵对包衣液雾化的恒压变量控制；二是通用定量蠕动泵对雾化的控制。其中，以恒压变量控制为佳。

王小伦等研制用恒压变量蠕动泵取消喷枪支架的回流装置[5]，其特点：（1）用恒压变量蠕动泵取消喷枪支架的回流装置，使包衣液直接用恒压变量蠕动泵输送至喷枪，其流量是由阀门定压供给喷枪使用，使喷枪包衣液的流量保持压力平衡，且流量达到一致。同时，整套装置清洗方便。（2）包衣液流速快，包衣液在喷嘴的停留时间短，能保证喷枪不堵塞。（3）保证流量一致性、压力稳定性和雾化一致性，缩短包衣时间，节省包衣液，降低包衣成本。

2.2.1 喷雾流量

喷雾流量直接影响雾滴的粒径。文献[3]认为，在薄膜包衣过程中，喷雾速率增加，会使雾滴的粒径增大。同时，粗糙度随液体流速增加而增加，如果此时雾滴铺展不好或互相凝结，会产生粗糙表面。当雾化速率提高时，薄膜衣边缘开裂发生率降低，但标识架桥现象的发生率提高。

小结：（1）喷雾流量过大，包衣液来不及雾化，形成液滴滴入片床，导致粘片。（2）喷雾流量过小，雾化效果差，延长包衣时间。

2.2.2 喷雾雾化压力

喷雾雾化压力不仅影响雾滴的粒径分布，且影响气体流量。文献[3]认为，雾化气压增加，可导致膜表面粗糙度降低。这是由于雾化气压增加，使雾化气体离开喷嘴四周环隙的速度增加，并提高了雾化及喷射气量；相应的，这些现象又提高了雾化气体的速度和能量。由于雾滴是借助于雾化气体运载和推进的，它们的动量和动能也随之增加。动量较大的雾滴在片剂表面更易得到强制性地铺展。同时，雾化压力增加，形成平均直径较小的雾滴，降低了大液滴的发生率，加上到达基片的时间缩短，也会降低表面粗糙度。另外，增加雾化气压，被封入薄膜内的气泡减少，薄膜衣密度和硬度增加，包衣片的机械强度降低。由于雾化气压增加而使铺展性提高，会增加薄膜衣的内应力，薄膜衣边缘开裂的发生率增加。气压变化对雾化中雾滴干燥的发生率几乎没有显著的影响。

小结：（1）喷雾雾化压力过高：频繁开关。（2）喷雾雾化压力过低：喷枪不工作；包衣液雾化液滴过大造成滴浆；雾化效果不好，片床表面均匀度差。

2.3 喷枪到片床距离与喷射的角度和方向

2.3.1 喷枪到片床距离

若喷枪到片床的距离增加，文献[3]认为会使雾滴到达基片前的溶剂挥发程度加大，雾流中雾滴密集区减少。距离增加也会使雾滴到达基片时的动能降低。这些因素致使产生比较柔软、粗糙的薄膜衣，易导致雾流中的雾滴干燥，使衣膜短暂粘连现象发生率降低。

小结：（1）喷枪到片床距离过远：包衣液没有到达片床就被干燥，导致包衣材料损失；产生色泽差异、产生气泡；包衣液在片床表面不能形成均匀的直线覆盖，导致包衣片面不匀，即片床表面的素片有的接触到，有的没有接触到。（2）喷枪到片床距离过近：素片表面的包衣液不能及时干燥，导致粘连、架桥、皱皮；粘坏的素片颗粒细粉粘结到其他片子表面，导致包衣失败。

2.3.2 喷射的角度和方向

喷射的角度和方向，即雾化喷枪在包衣滚筒内的位置，国内包衣机以喷枪对着滚筒体下方位模式为主。由于雾滴在移动过程中，其黏度、距离不同，在聚结和蒸发的过程中会影响雾滴粒径的大小。在实际工程中，可通过调节喷枪相对于片床的位置和喷射方向，以改变雾滴形成后往片床移动过程中的聚合和粒径大小。

2.4 入口空气流量与温度

2.4.1 入口空气的流量

入口空气流量过大：温度上升速度慢，素片加热时间延长，会导致素片磨损程度增加，也会导致包衣锅内形成正压。

入口空气流量过低：包衣时间延长，导致素片开裂；包衣锅内负压太大，不利于操作。

2.4.2 入口空气的温度

入口空气温度过高：对温度敏感的药物质量有影响；包衣液提前干燥，增加包衣材料用量。入口空气温度过低：包衣液来不及干燥，落入片床，导致粘片。

2.5 出口空气温度与出口空气露点

2.5.1 出口空气的温度

出口空气温度过高：对温度敏感的药物质量有影响；包衣速度过慢，干燥时间过长。

出口空气温度过低：喷包衣液速度过快，湿热空气来不及排除。

2.5.2 出口空气的露点

出口空气的温度与出口空气的露点是相对应的。大气中含有的水蒸汽会随着空气温度的下降而使水蒸汽开始冷却，当达到某一温度时，蒸汽就开始凝结，将该温度称为露点温度。此时的水蒸汽会使空气达到饱和状态，空气中的含湿量越大，空气的露点温度就越高。

出口空气的温度、出口空气的露点与片床温度是因变量关系[3]。

2.6 片床温度与包衣液温度

2.6.1 片床温度

片床的平均温度与喷雾阶段出口空气的温度接近，因此可用出口空气温度记录片床温度。一般片床温度高，利于减少标识架桥现象的出现，但会促使边缘开裂。同时，随片床温度由40℃加热到60℃，其膜表面粗糙度显著增加[3]。因此，需控制好片床的温度。

2.6.2 包衣液温度

包衣液温度主要通过保温罐夹套温度的上限、下限进行调整，可把保温罐控制箱上的开关拨至自动控制端，将温控仪的上限、下限温度设定在工艺要求的控制范围。其目的是稳定雾滴黏度和表面张力，其差异会影响它的粘附、润湿、铺展、聚结以及渗透能力，进而影响到薄膜衣的缺损、与片芯表面的粘着力以及薄膜衣的光洁度等[3]。

3 用于薄膜包衣生产的包衣机基本要素之间的关系

3.1 操作条件之间的关系

影响包衣后片面质量的关键在于对整个操作条件的掌握，要处理好干燥温度、雾化量、锅的转动速度三者之间的关系，这是薄膜包衣操作过程中的重中之重。

操作时，包衣溶液的雾化程度直接影响包衣所成衣膜的外观质量，而喷液的雾化效果直接由雾化压力以及雾化系统决定。雾化开始时，对雾化速度和干燥热风温度的控制要达到使片面略带湿润，又要防止片面粘连，温度不宜过低。若温度过高，则干燥太快，成膜容易粗糙，片色不均；若干燥温度过低或雾化速度过快，则会使包衣滚筒内的湿度过高，很快就会出现片芯的粘连现象[4]。

滚筒转动速度与包衣操作之间的关系：转动速度慢，衣膜附着力强；转动速度快，衣膜附着力差，易剥落。可以说，包衣过程中，一旦干燥温度过低、雾化量过大或片子滞留的话，则有可能会出现粘片现象。

在控制进风温度、湿度和进风量的过程中，其中进风量是保证干燥过程中所需空气的流通，使水分及时从滚筒内排出，并且通常设定排风量大于进风量，以使滚筒内呈负压。

3.2 主要外观缺陷与操作条件的关系

3.2.1 短暂粘连

现象：包衣过程中，片面短暂粘附在一起，而后又分开，会导致部分片面的表面未包衣，但在包衣过程中却很难发现。

关系：包衣溶液的施加量太大，干燥速度太低，造成片床表面潮湿，违反了溶剂蒸发平衡原则，最后导致药片相互粘连。粘连的片芯在包衣滚筒内不断地转动过程中，又会相互分开，使粘连处薄膜破裂。

3.2.2 皱皮

现象：粗糙的衣膜，外观类似桔皮。

关系：（1）在包衣过程中，若雾化压力不足或雾化不充分，则包衣溶液在片芯表面分布不均；或者干燥速度过快，干燥温度过高，使包衣溶液来不及在片芯上铺展并形成光滑的衣层就已干燥，使包衣表面出现桔皮样的粗糙现象。（2）喷雾速度过低，干燥空气体积过量或温度过高，雾化气压、体积过高或过低，这些因素可导致雾滴干燥而形成皱皮[3]。

4 结语

本文以薄膜包衣质量要求为切入点，从锅的转动速度、喷雾流量与喷雾雾化压力、喷枪到片床距离、喷射的角度和方向、入口空气流量与温度、出口空气的温度与出口空气的露点、片床温度与包衣液温度等方面探讨了用于薄膜包衣生产包衣机的基本要素，并阐述了其相互关系。目的是通过理论分析与总结，能有效地指导选用高效包衣机进行薄膜包衣生产，进一步提高片剂包衣质量。

［1］国家药典委员会.中华人民共和国药典［M］.中国医药科技出版社，2010

［2］国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南（口服固体制剂）［M］.中国医药科技出版社，2011

［3］科尔，霍根，奥尔顿.片剂包衣的工艺和原理［M］.中国医药科技出版社，2001

［4］田耀华.高效包衣机的操作参数与薄膜包衣的质量影响因素的探讨［J］.机电信息，2006（2）

［5］田耀华.从薄膜包衣片面质量看恒压变量控制雾化的重要性［J］.机电信息，2003（12）