发作性睡病：临床表现，发病机制及治疗手段的探讨

叶枫

·综述·

发作性睡病：临床表现，发病机制及治疗手段的探讨

叶枫

发作性睡病，又称发作性嗜睡症，是一种较为罕见的睡眠障碍。临床表现上，发作性睡病以经典的四联征为特点，即日间过度睡眠伴有不可抗拒的睡意；猝倒 （突发性肌张力丧失）；入睡性幻觉；睡瘫症。患者很少有四联征同时存在，通常表现为其中的一或几种。发作性嗜睡症分为两型，一是伴发猝倒的发作性睡病，二是不伴发猝倒的发作性睡病，两者在基因背景上有所不同，故以此作为分类依据。研究表明，该病与下丘脑分泌素和改为人类白细胞抗原（HLA）表型共同相关。发作性睡病的诊断主要依据临床表现，多种睡眠潜伏期实验 （MSLT）和多导睡眠描记法（polysomnography），以及脑脊液下丘脑分泌素水平。目前，该病尚无有效的治疗手段，现有的治疗方法包括药物治疗、生活方式治疗和中药治疗。本文主要探讨发作性睡病的临床表现、发病机制、诊断、以及治疗手段。

发作性睡病；下丘脑分泌素；多导睡眠描记法；γ-羟基丁酸盐

发作性睡病，又称发作性嗜睡症，是一种较为罕见的睡眠障碍。临床表现上，发作性睡病以经典的四联征为特点，即日间过度睡眠伴有不可抗拒的睡意、猝倒 （突发性肌张力丧失）、入睡性幻觉和睡瘫症。患者很少会有四联征的同时存在，通常表现为其中的一种或几种。因其不典型的表现易与睡眠呼吸暂停综合症、癫痫、精神分裂症等混淆，加之一些医生对此病认识不足，临床诊断率低。研究表明，该病与下丘脑分泌素和人类白细胞抗原 （HLA）表型共同相关。诊断主要依靠临床表现和睡眠实验。目前，该病尚无有效治疗手段，现有的治疗手段主要包括药物治疗，生活方式的治疗和中医中药治疗。

1 流行病学

发作性睡病的患病率总体较低，平均约为168～799／100 000人［1-2］。但因人种和地域不同，患病率有很大差别，在欧洲的患病率约0.02%～0.05%［3-5］，在伊朗的患病率极低，为0.000 2%［6］，在日本的患病率最高，约为0.16%～0.34%［2］。可见该病可能与遗传背景相关。在中国尚无确切统计，在香港小范围的问卷调查显示，国内患病率约在0.02%～0.034%［7］。但这些数据多根据临床表现，没有客观的实验室依据，如多导睡眠描记法和多种睡眠潜伏期试验的支持，这可能导致调查结果会将一些临床表现和发作性睡病相似的疾病，例如精神分裂症、K leine-Levin综合征、帕金森病等统计为该病。另一方面，睡眠医学是一门新兴学科，在很多国家都没有得到普及和重视，又致该病的诊断率低。总体来看，对发作性睡病的流行病学尚无足够认识。发作性睡病在任何年龄都可发病，大多数患者在10到25岁之间表现出症状，40岁时有一个小的发病高峰［3，8］。年轻人的发病者通常以睡眠增加为最初的临床表现，年龄较大的发病者以猝倒为主诉［9-11］。据统计，发作性睡病的男性发病率略高于女性，比例约为5∶1［1］。

2 病因

2.1 下丘脑分泌素 下丘脑分泌素是由下丘脑背侧核团分泌的神经肽类物质，分为下丘脑分泌素1和下丘脑分泌素2两个亚型，其功能与调节睡眠-觉醒周期，进食和奖赏机制有关［12］。分泌下丘脑分泌素的核团又向蓝斑、乳头体、中缝核和腹侧背盖投射，相应地调控去甲肾上腺素、组胺、5-羟色胺、多巴胺的分泌。在睡眠调控中，多巴胺和组胺维持觉醒状态，去甲肾上腺和5-羟色胺调节进入快速动眼睡眠期的时相［12，16］。下丘脑分泌素通过G蛋白偶联受体激活它所支配的单胺神经递质系统，其缺乏会导致以上系统的功能紊乱，进而导致快速动眼睡眠时相异常和过度睡眠［13］。1979年，Foutz教授用小鼠建立了常染色体隐性遗传的发作性睡病模型，该模型后来证实为下丘脑分泌素受体2的突变型［14-15］。最早有关人类下丘脑分泌素缺乏与发作性睡病的相关报道见于2000年，西野教授在他的发作性睡病患者的脑脊液中未检测出下丘脑分泌素，而对照组中的8位志愿者，均可检出下丘脑分泌素［17］。重复实验均表明，在伴发猝倒的发作性睡病患者中，下丘脑分泌素缺乏的患者占90%以上［12，18］。这引发了新一轮的探索，人类中的下丘脑分泌素缺乏，主要源自下丘脑背侧分泌下丘脑分泌素神经元的丢失，而非受体基因的突变［19］。神经元丢失造成的下丘脑分泌素缺乏，在人类中与发作性睡病成高度相关性［20］。提示神经元的丢失可能与神经退行性病变如帕金森病和阿兹海默病一样，存在炎症反应。

2.2 HLA表型与自身免疫性疾病 虽然多数发作性睡病为散发性，但仍有家族性发作性睡病的报告［21-22］。研究表明，患者的一级亲属有1%～2%的患病可能性，是普查人群中患病率的10到40倍［23］。表明发作性睡病与遗传存在相关性。对病患家系与普通人群的DNA分析显示HLA DQB1*0602（常伴HLA DR2 DRB1*1501）的表型与发作性睡病高度相关［24］。大于85%的伴发猝倒的发作性睡病患者HLA DQB1 0602表达阳性，另有一半的不伴发猝倒的发作性睡病患者HLA DQB1 0602表达阳性［25］。中国相关研究也表明，HLA-DQ相关的等位基因于发作性睡病有重要关联［26］。但是在正常人群中，有12%～38%的人携带有该HLA表型［25］。这种情况类似于HLA B27在诊断血清阴性的脊柱关节病中的作用，HLA表型单独不能作为明确诊断发作性睡病的标准。发作性睡病的发病具有与HLA表型有关以及青少年起病的特点，另外某些动物实验和临床实验证据表明该病在应用免疫抑制剂后可短期缓解，均提示自身免疫在发病机制中的重要作用［17，19-20，27-29］。近期研究结果也支持自身免疫性抗体的存在。研究发现一种自身免疫性葡萄膜炎的抗原（Trib2）在下丘脑分泌素能神经元中也有高表达［30］，而酶联免疫复合物分析显示在患有发作性睡病的患者中，Trib2特异性抗体的滴度升高 （26.1%）远高于患有其他神经系统疾病的患者 （2.3%）［30-31］。另有研究显示，白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、肿瘤坏死因（TNF）受体p75均在患者血清中有升高［32-34］。因此，发作性睡病很可能是产生Trib2的一种自身免疫性疾病。然而这些细胞因子缺乏其自身特异性，故其与疾病的联系有待进一步探究。

综上，产生下丘脑分泌素神经元的缺失是发作性睡病，尤其是伴发猝倒的发作性睡病的原因，原发性缺失可能与Trib2相关的自身免疫性疾病，而各种造成下丘脑背侧核团受损的理化因素，例如外伤，血管炎，缺氧，肿瘤等均可造成一过性或持久性发作性睡病样临床表现［35］。

3 临床表现

发作性睡病临床表现为典型的四联征，即：1）日间过度睡眠伴有不可抗拒的睡意；2）猝倒（突发性肌张力丧失）；3）入睡性幻觉；4）睡瘫症。患者并不表现全部症状，且部分症状与其他疾病有重叠。

其中，以日间过度睡眠最为常见，即突发的、无法控制的睡眠欲望和持续性困倦感。睡眠欲望的出现与常人相比，出现在不恰当的时间，例如运动，与人交谈和完成重要任务时，而在做单调的工作时，困倦更加强烈。这将会严重影响患者的生活质量、工作和学习。大多数患者认为打盹有助于他们恢复精力，但是能维持的清醒时间通常很短。有趣的是，这些患者的总睡眠需求并不大于常人，是因为他们的夜间睡眠质量非常低，反复觉醒造成的［35］。值得一提的是，多数患者与临床工作者易把困倦与疲乏混为一谈，并在病史里将两者等同。必须指出，困倦是睡眠的欲望，在发作性睡病中是较为特征性的表现；而疲乏则与多种生理与病理原因相关，不具有特征性，而且感到疲乏的患者不一定有入睡的欲望。故困倦和疲乏不可混为一谈。

在发作性猝倒的患者中，猝倒的发生常与激动情绪相关，例如大笑、愤怒、惊恐和狂喜等［35-36］。发作时常为四肢或面部一组或几组肌群对称性的丧失张力，患者在发作前常能感觉到先兆［37］。丧失张力的肌群可有转移性，如从面瘫转为四肢瘫，这种现象常被误认为癫痫发作。另外，一些轻症患者可仅口述全身瘫痪，而无明显可见的失张力表现，而肌力检查正常。猝倒过程一般仅持续数秒至数分钟，也有患者可长达数小时肌张力无法恢复，这种情况被称为猝倒状态。在正常睡眠周期中，睡眠相从非快速动眼睡眠转化为快速动眼睡眠的一个周期约为90 min。在快速动眼睡眠期，蓝斑和中缝核停止分泌去甲肾上腺素和5-羟色胺，脑电图出现类似觉醒的表现，除眼肌外的骨骼肌失去张力，眼球转动，梦境产生。容易被唤醒。而发作性睡病的患者下丘脑睡眠调节中枢紊乱，类似快速动眼睡眠的表现可出现在患者睡眠或者觉醒的任何时刻，这即是睡瘫症。睡瘫症发作时，患者无法活动四肢，无法睁眼，无法说话，但仍处于清醒状态，通常事后描述，他们都会形容这是 “非常恐怖的经历”同时伴随睡瘫症的还有幻觉。幻觉的产生很可能和梦境产生的机制类似，目前并不清楚幻觉发生的原因。发作性睡病与另一种容易产生幻觉的疾病，精神分裂症相比，发作性睡病的幻觉多在入睡或睡瘫症发作时发生，而且以视幻觉为主，而精神分裂症的幻觉发生与睡眠并无关系，且以听幻觉为主。

4 临床诊断

4.1 诊断依据 目前国际上对发作性睡病的诊断主要依靠临床表现，睡眠实验 （包括多种睡眠潜伏期实验和多导睡眠描记法）以及脑脊液下丘脑分泌素水平。具体诊断标准见表1。

4.2 多种睡眠潜伏期试验和多导睡眠描记法多种睡眠潜伏期试验是一种睡眠测试，主要用来测量患者的入睡时间和入睡出现之快速动眼睡眠（SOREMS）。SOREMS即测量患者从开始睡眠到出现快速动眼睡眠的时间，如果小于15 m in，SOREMS在发作性睡病的患者中常见，而在正常人群中罕见。其具体测试方法是在日间每隔2 h安排患者20 min的睡眠，测量患者的入睡时间和SOREMS、SOREMS越短，说明患者的困倦程度越高。若入睡时间短于8 m in，或SOREMS两次，则有诊断价值［38］。多种睡眠潜伏期试验可以鉴别困倦所致的过度睡眠和非特异性的全身乏力。但必须指出的是，多种睡眠潜伏期试验并不具有特异性，入睡时间缩短和SOREMS出现，在睡眠呼吸暂停低通气综合征、不宁腿综合征、Kleine-Levin综合征和帕金森病中都可出现［39］。而且，做测试前失眠、服用安眠药都会影响试验的结果。所以，多种睡眠潜伏期试验前一晚，患者必须进行实验室多导睡眠描记法，以检测患者睡眠情况，提高诊断的特异性［40］。

多导睡眠描记法最初被用于诊断睡眠呼吸暂停低通气综合征，包括对患者脑电图、眼动图、肌电图、心电图、呼吸和通气的监测。旨在对患者的一般夜眠情况有比较全面客观的了解，以排除其他睡眠障碍造成的过度睡眠，排除失眠等因素造成的多种睡眠潜伏期试验结果误差。多种睡眠潜伏期试验和多导睡眠描记法为发作性睡病的诊断提供了客观的实验室依据。

5 治疗

5.1 改变生活方式 治疗发作性睡病，其主要目的是改善患者生活质量，帮助患者融入社会。如前所述，发作性睡病的患者，普遍认为小憩可以帮助他们恢复精力。因此，临床医生应该建议患者与雇主沟通，有计划的白天增加小憩时间，告知患者应避免选择从事长时间持续工作的行业，避免长时间驾驶等等。但总体来说，单独调整生活习惯，对患者的帮助并不是很大，绝大多数患者仍需要药物治疗［37］。

5.2 西药 发作性睡病的西药，主要分为针对过度睡眠的治疗和预防猝倒的治疗，具体可选择药物见表2。

表1 2010年ICD-10发作性睡病的诊断标准［38］

表2 发作性睡病的治疗药物

莫达非尼是目前较常用的药物，被认为对下丘脑控制的多巴胺能、组胺能及肾上腺素能神经元均有刺激作用，以此来促进觉醒状态的维持［41］。每天治疗剂量为100 mg～400 mg，分开服药效果好于一次性服药［37］。主要不良反应有口干、头痛、焦虑、失眠等，超过67%的患者可耐受［37］。目前已被FDA（美国食品药品管理局）批准用于儿童。另一种常用药物为γ-羟基丁酸盐，用来预防猝倒的发生。研究表明，γ-羟基丁酸盐与莫达非尼合用疗效好于单用莫达非尼［42］。但由于其成瘾性强，临床上应慎用，每日推荐量为9 mg。其他药物都主要用于抗抑郁及抗帕金森病治疗，在偶然发现对发作性睡病也有效。一般不作为首选，在患者合并有抑郁症、帕金森病的情况下可考虑选用。目前一些正在开发的新药，以下丘脑分泌素拮抗剂作为拮抗剂，有望治疗发作性睡病引起的过度睡眠［43］。

5.3 中医中药治疗 中医中药是我国的传统医学，由于其辨证论治的特点，被广泛运用于各种疑难杂症的治疗。中医认为嗜睡是由于劳神过度，正气虚衰，阴盛阳虚，湿浊乘虚外侵，蒙蔽清窍所致，故治疗应正心醒睡，醒脾开窍，补中益气为主。正心醒睡，宜用远志，益智仁，石菖蒲水煎；醒脾开窍，宜用熟地黄，菟丝子，鹿角胶，白术，茯苓等。此外，近期的一些针灸学研究也认为对发作性睡病有一定的治疗作用［44］。

6 结语

发作性睡病在人们的印象中是一种罕见的疾病，其发病机制未完全明了，不易诊断，而且目前尚无有效的治疗手段。本文希望临床和科研工作者对该病引起重视，理由有三：第一，我国是人口大国，虽然小样本调查中仅有0.02%～0.034%的患病率，总患病人口也有数十万之多。由于我国目前对该病缺乏重视，无确切的患病率数据，而该病与基因背景相关，目前有明确流行病学数据的国家来看，日本发病率最高，因此，我国的实际患病率可能高于估计值。第二，发作性睡病严重影响了患者的生活质量，如不治疗，很难正常工作和学习。随着现代医学逐渐重视患者生活质量的提高，发作性睡病也同样应该得到重视。第三，长期以来，人们试图解释睡眠和做梦的机制，常无疾而终。发作性睡病的发病机制，被认为和中枢调控睡眠-觉醒的递质有关，从一个侧面向我们揭示了各种递质在睡眠不同时相中的作用和相互关联。这给我们留下了空间进一步探索这个神经网络的生理作用机制，揭开这一个谜团，各种长期以来人们探究的睡眠与记忆形成的机制，做梦的本质等问题可能迎刃而解。

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Narcolepsy：review of clinicalm an ifestation，etiology，diagnosis and treatment

Ye feng. University of Nebraska Medical Center，E-mail：vivian.yeh90＠gmail.com

Narcolepsy is a rare neurologic sleep disorder characterized by a classic tetrad of excessive daytime sleep with irresistible sleep attacks，catalpexy（sudden bilateral loss of muscle tone），hypnogogic hallucination，and sleep paralysis.Not all symptoms are presented in all patients and thesemay vary in frequency and intensity over time.There are two distinct groups of the patients，ie，those having narcolepsy with catalepsy and those having narcolepsy without catalepsy based on the difference in genetic background.The exact cause of the disease remains unknown，however，there are significant evidences show ing thathypocretin deficiency and HLA haplotype both play integral roles.Diagnosis relies on patient history，and objective data gathered from multiple sleep latency test（MSLT），polysomnography，and serum levels of hypocretin.Currently，there is no cure for narcolepsy，and the presentmainstay of treatment is pharmacological treatment combined with lifestyle changes.A lso，traditional Chinesemedicine is considered to be helpful in our country.In this thesis，we w illmainly focus on the clinicalmanifestation，etiology，diagnosis and treatment of narcolepsy as discussed below.

Narcolepsy；Hypocretin；Polysomnography；γ-hydroxybutyric acid sodium

美国内布拉斯加大学医学中心神经内科，E-mail：vivian.yeh90＠gmail.com