糖尿病患者心脏相关并发症的管理

维恩伯格 等

临床综述

糖尿病患者心脏相关并发症的管理

维恩伯格 等

糖尿病（DM）是一组以糖类、蛋白质和脂类代谢异常为特征，造成血糖水平升高的内分泌性疾病。目前全世界糖尿病患者数量超过2.2亿，而且预计到2030年这个数字会翻倍。糖尿病引起血糖升高的原因包括胰岛素分泌绝对缺乏、胰岛素效力降低或两者共同作用。胰岛素由胰腺中胰岛的β细胞生成和分泌。葡萄糖作为细胞能量的来源，在胰岛素的作用下进入细胞内。当胰岛素效力降低或者合成不足时，葡萄糖在血液中蓄积，表现为糖耐量减低，同时，肝脏生成的葡萄糖不断输出，使血糖升高，或最终发生糖尿病。糖尿病对包括大血管系统（心脏）和微血管系统（眼、神经、肾脏和口腔牙周组织）在内的全身各个器官都有影响，其中常见的心血管并发症是糖尿病患者主要的死亡原因。与非糖尿病患者相比，有心脏病病史（如冠状动脉性心脏病[CHD]）的糖尿病患者发生心血管事件的危险更高、发病更早。本文回顾了糖尿病患者的心血管并发症的发生及其干预。

糖尿病的分类

糖尿病可分为1型糖尿病、2型糖尿病等类型。1型糖尿病（T1DM）是指因胰岛β细胞破坏、胰岛素分泌绝对缺乏引起的糖尿病。因为缺乏足够的胰岛素，无法使血液中的葡萄糖进入细胞内，血中的葡萄糖蓄积；而细胞因缺乏葡萄糖供能，而开始分解利用脂肪以获取能量。游离脂肪酸在血液中蓄积并被转化为酮体，可导致酮症酸中毒，后者可危及生命。糖尿病酮症酸中毒是高血糖（＞250mg/ dL）后出现尿酮体继而发生的代谢性酸中毒，临床表现为嗜睡、恶心、出汗、心动过速和昏迷。1型糖尿病基本是一种自身免疫性疾病，体内的胰岛素自身抗体参与胰腺细胞的破坏。大血管/心血管并发症在1型糖尿病中并不常见。

2型糖尿病（T2DM）是因胰岛素抵抗，即胰岛素作用障碍、细胞对胰岛素反应的敏感性降低引起的糖尿病。胰岛β细胞通常根据进食和空腹周期来调节胰岛素分泌水平，进而将体内糖类、脂肪和蛋白质的合成与分解速度控制在正常范围内。如果热量的摄入超过了消耗，多余的能量进入脂肪组织，作为机体的能源库储存起来，会导致体重增加。随着脂肪的大量增加，脂肪细胞和其他细胞（包括肝脏和肌肉细胞）表面的胰岛素受体数量减少，组织开始对胰岛素产生抵抗。胰岛素需要与受体结合后使之活化，进而使葡萄糖进入细胞内，并刺激葡萄糖代谢。在2型糖尿病患者体内，靶组织中的胰岛素受体变得不敏感，对胰岛素产生抵抗。胰岛素虽然能够与受体结合，但胰岛素的分泌和作用均存在缺陷，使得胰岛素无法有效调节葡萄糖进入组织。

随着胰岛素抵抗的发展，胰岛β细胞必须代偿性的分泌更多的胰岛素，从而引起高胰岛素血症。最终胰岛β细胞无法生成足够的胰岛素来对抗胰岛素抵抗，这种状态被称为糖耐量减低（IGT），或者称为糖尿病前期。这会导致血糖升高，尤其是餐后血糖的升高，这被称为餐后高血糖。胰岛素缺陷的程度受多种因素影响，包括肥胖、吸烟、体力活动减少等。事实上，2型糖尿病患者中，肥胖或超重者约有80%。胰岛素抵抗和缺乏的持续存在最终导致2型糖尿病的发生。

流行病学与统计学资料

不论在发达国家还是在发展中国家，糖尿病发病率都在逐渐升高。心血管疾病（CVD）是糖尿病患者的常见死因。非糖尿病人群中心血管疾病发病率约2%～4%，而在成年糖尿病人群中这一比例约为55%。糖尿病人群中心血管疾病相关总体死亡率，男性升高2倍，女性升高4～5倍。已经证实糖尿病可以使CHD发病风险增加。

心脏并发症的危险因素与病因学

有几种重要的因素可以同时影响糖尿病与CVD的发病（表1）。这些因素可以加重糖尿病和CVD主要危险因素如血脂异常、高血压以及糖耐量异常等。因此控制这些危险因素对预防糖尿病和CVD的发生都很重要。

糖尿病显著增加微血管（末梢血管、小动脉、小静脉和毛细血管）与大血管（动脉）并发症的发病风险。大血管/心血管并发症经常导致显性CHD，增加心肌梗死、动脉粥样硬化性心脏病、卒中和周围动脉疾病的发生风险。其他心血管并发症包括心力衰竭、心绞痛和高血压。肥胖和胰岛素抵抗也都是CHD的强预测因子。另外，肥胖引起的胰岛素抵抗会增加CHD和T2DM的发病风险。这些血管并发症尚未明确病因，有一种较新的理论认为与高血糖时一种特殊的多聚ADP核糖聚合酶（PARP）的异常调节有关，这种酶主要影响全身的炎症细胞和内皮细胞，包括主动脉内皮细胞，而这些细胞对血糖升高均非常敏感。

动脉粥样硬化性血脂异常

1型糖尿病和2型糖尿病都是CHD的独立危险因素。有四种血脂异常与动脉粥样硬化有关：低密度脂蛋白（LDL）升高、极低密度脂蛋白（VLDL）升高、高密度脂蛋白（HDL）降低以及甘油三酯升高。血脂异常的糖尿病患者通常存在胰岛素抵抗，且更易发生CHD（动脉粥样硬化）。在上述三种血脂因素中，血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）被认为是动脉粥样硬化的一种主要危险因素。大多数糖尿病患者血清LDL-C并无明显升高，但却足以导致动脉粥样硬化。

表1 同时影响心血管疾病与糖尿病发展的诱发因素

已有研究发现，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者血清中除小颗粒致密低密度脂蛋白水平升高外，LDL水平并无显著差别。

心力衰竭

30多年前的Framingham研究首先证实，因为动脉粥样硬化、长期高血压、肥胖、持续高血糖、微血管病变和心肌蛋白糖基化等因素或合并症的存在，糖尿病患者更易出现收缩功能正常的心力衰竭（HF）。糖尿病合并心力衰竭同样也有高胆固醇血症、肥胖和高血压等心脏危险因素。随着病程的延长，糖尿病治疗和控制的难度越来越大，出现心力衰竭的可能性也越来越大。出现心力衰竭后糖尿病患者死亡率也增加。

糖尿病性心肌病

糖尿病性心肌病是指糖尿病合并的心室功能异常。其原因不明，比如，它不是由冠心病或者高血压引起的，因此通常难以确诊。同时，糖尿病合并缺血性心脏病似乎可以使心力衰竭与糖尿病性心肌病的风险升高。糖尿病性心肌病可能的发病原因有微血管病、心肌纤维化及心肌代谢异常。糖尿病性心肌病与微血管并发症而不是大血管并发症之间更具有相关性。不论单独存在还是与其他因素同时存在，心肌病均可使出现心力衰竭的风险升高。

卒中

糖尿病患者的卒中死亡率较非糖尿病患者高出3倍。65岁以上的糖尿病患者约有13%曾经发生过卒中。

高血压

糖尿病和高血压病经常同时存在。除高血糖、血脂异常及吸烟以外，高血压也可以促进糖尿病大血管并发症的出现和进展。糖尿病人群所有心血管系统并发症中75%可归因于高血压，高血压可使冠状动脉疾病（CAD）的风险增加3倍。与舒张压升高相比，收缩压升高能更好的预测心血管与肾脏并发症。另外，高血压可以显著加剧糖尿病肾病、视网膜病变及神经病变的进程。

糖尿病相关代谢综合征

代谢综合征的表现包括胰岛素抵抗（对葡萄糖的不耐受导致的高胰岛素血症）、向心性肥胖（腰围增加）、血脂异常（甘油三酯水平升高，LDL-C水平升高，HDL-C水平降低）、高血压以及血栓前状态。代谢综合征大多合并高血压前期（收缩压120～139毫米汞柱或舒张压80～89毫米汞柱）或高血压病1期（收缩压140～159毫米汞柱或舒张压90～99毫米汞柱）。高胰岛素血症、肥胖和高甘油三酯血症均可能与糖尿病发病率的升高有密切关系。血栓前状态的特点是凝血功能改变（高凝状态），或因血小板功能异常而易于发生血管内凝血或动脉血栓形成。代谢综合征可升高2型糖尿病的发病风险。腹型肥胖是动脉粥样硬化的潜在病因，这是因为肥胖与高胆固醇血症、高血压和高血糖之间存在相关性。从本质上说，肥胖和胰岛素抵抗都可以促进血小板激活或凝集，进而影响糖尿病患者的血栓事件的发生。

肥胖造成脂肪细胞（储存了脂肪的脂细胞）的形成，导致炎症细胞释放，损害血管，引起高血压、血脂异常及胰岛素抵抗，后者正是代谢综合征的临床基本特征之一。胰岛素抵抗时胰岛素水平升高，可导致2型糖尿病特征性的代谢异常，进而增加心血管并发症的发生风险。脂蛋白代谢受遗传因素和饮食因素影响。代谢综合征是一种糖尿病前期的状态，是心血管疾病随着年龄增加发病率升高的危险因素。

微量白蛋白尿

血浆中的白蛋白进入尿中，就形成了微量白蛋白尿。糖尿病更易出现微量白蛋白尿，这是肾脏病变的标志，无论是否存在糖尿病，微量白蛋白尿都是心血管疾病的危险因素。

胰岛素抵抗

对患者而言，胰岛素抵抗（胰岛素介导的葡萄糖处理障碍）和胰岛素分泌不足是2型糖尿病出现代谢问题的主要原因。胰岛素抵抗由肥胖、体力活动减少、遗传易感性等发展而来。通常在糖尿病发病前即存在胰岛素抵抗，糖尿病前期时即与血脂异常、高血压及血栓前状态等其他心血管疾病危险因素同时存在。

诊断标准及血糖控制的评估

2011年美国糖尿病协会（ADA）制定的糖尿病诊断标准如下：糖化血红蛋白A1C≥6.5%或空腹血浆葡萄糖（FPG）≥126毫克/分升或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2h血浆葡萄糖≥200毫克/分升或随机血浆葡萄糖≥200毫克/分升。如果患者存在糖尿病的典型症状，随机血浆葡萄糖≥200毫克/分升即可诊断。通常认为通过OGTT试验发现的糖耐量减低是代谢综合征的代谢危险因素。ADA建议可以用两次空腹血浆葡萄糖或A1C来判定糖尿病前期和糖尿病。有高血糖症状如多尿、烦渴、疲劳、视物模糊、难以治愈的感染时，可通过血糖测定筛查出健康和无症状个体，也可以做出糖尿病的诊断。

糖化血红蛋白A1C测定（HbA1c）可用于诊断糖尿病，及监测糖尿病患者在过去2～3个月内的血糖控制情况。根据ADA指南，如果患者是40或50岁，A1C目标值为6%以下；但如果超过这个年龄或曾有发生低血糖的经历，那么A1C目标值应当高于这个数值。HbA1c水平与糖尿病并发症的发生存在相关性。

糖尿病心血管并发症的管理

2001年全美因糖尿病并发症住院治疗的医疗支出近38亿美元。女性糖尿病患者因心血管疾病住院的风险比女性非糖尿病患者高出2～4倍。

表2 2型糖尿病心血管并发症的管理

表2 2型糖尿病心血管并发症的管理

对伴有轻微血脂异常和高血压的新发2型糖尿病建议早期进行积极的治疗，与治疗长病程糖尿病患者相比，这种治疗进行的越早，未来发生心血管事件的风险就越低。这种更新的、更积极的药物干预目标包括血脂、血压、血糖和血小板（表2）。除药物治疗以外，生活方式的改变也很重要，包括通过饮食和运动减肥、戒烟等。

预防心血管并发症的内科治疗有以下几种途径。糖尿病心血管并发症的干预涉及一级预防（旨在避免心血管疾病发生的干预措施）和二级预防（已诊断心血管疾病的治疗策略）。控制危险因素对降低糖尿病并发CVD的风险至关重要。干预靶点包括血压与胆固醇。目前已知吸烟是一种血管疾病的危险因素，一级预防中就包括戒烟。生活方式和习惯是糖尿病和心血管疾病的诱发因素，因此必须加以控制和改变，这是预防CVD和糖尿病的不可或缺的治疗方法。体力活动对超重和肥胖的病人是一种有效的干预措施，减重可以改善超重和肥胖人群的心脏病危险因素。规律的体力活动和饮食的改变可以改善心血管病的危险因素，包括血压、胆固醇、甘油三酯以及空腹血糖水平的降低等。强化干预心血管危险因素，预防CVD，以及控制糖尿病患者的血糖，这些在整个治疗过程中都很重要。

高血糖的管理

一项荟萃分析显示A1C每升高1%，CVD发病风险增加18%。血糖控制情况是糖尿病发生微血管并发症的一个中心环节，多年前就建议重视血糖控制对糖尿病患者的作用。据报道，更好的控制血糖、血压以及应用降胆固醇药物控制动脉粥样硬化都有助于预防或中止糖尿病诱发的充血性心力衰竭（CHF）。同时美国心脏协会建议，除因高血糖增加心血管风险而需要控制血糖以外，还需要其他的治疗以逆转或延缓动脉粥样硬化的进程。

在预防微血管并发症如视网膜病变、肾病及神经病变等方面，血糖控制更为重要。血糖水平低可以激活交感神经系统，使心率加快、血压升高、心输出量增加。2008年两项重要的临床试验发现，强化血糖控制可有效延缓肾病等微血管并发症的进展，但并没有明显的大血管方面（心肌梗死与卒中）的获益。但ADA认为，早期严格的血糖控制也可以减少糖尿病大血管并发症的发生。必须强调的是，以往认为未能控制的高血糖症可以显著增加急性代谢事件、慢性并发症及死亡率，但根据现有文献，追求非常低的血糖水平（A1C＜6.0%）可能不像以前认为的那样有益。美国临床内分泌医师协会（AACE）与ADA建议控制血糖的A1C目标值分别为＜6.5%与＜7.0%。表3总结了血糖检测及其意义。

胰岛素抵抗的管理

没有药物可以直接治疗糖尿病潜在的胰岛素抵抗，但是可以通过饮食（减重）和体力活动来逆转。

糖尿病合并血脂异常的管理

长期以来对何时开始药物降脂治疗一直存在争议。2002年HPS研究（the Heart Protection Study，心脏保护研究）表明，即使对无冠心病史或高胆固醇血症的糖尿病患者，应用降胆固醇药物也可带来临床获益。“好”胆固醇的水平可以协助预防糖尿病的长期心血管并发症。此外，CARDS研究（Collaborative Atorvastatin Diabetes Study，阿托伐他汀糖尿病协作研究）显示，对血脂正常的2型糖尿病患者应用10毫克的阿托伐他汀，可以使心血管事件相对风险降低37%。但是，也有研究建议他汀类药物不应作为糖尿病患者预防CHD的首选药物。ADA在2001年指南中，推荐对有明显的CVD及40岁以上有其他危险因素的人群使用他汀类药物，在2011年指南中，建议高脂血症时LDL-C目标值＜100mg/ dL（或可选择＜70毫克/分升）。胆固醇治疗试验协作研究（Cholesterol Treatment Trialists’Collaborators）发现，对2型糖尿病患者而言，LDL-C每降低1毫摩尔/升，主要心血管事件的发生率降低21%。

ACCORD研究（控制糖尿病心血管风险行动）显示，与标准治疗组相比，强化血糖控制（A1C目标值＜6%）并未使2型糖尿病患者心血管事件减少，反而使相关死亡率升高。在试验过程中也发现强化血糖控制后A1C仍居高不下者。研究中对所有受试者均应用辛伐他汀治疗，并未对高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及甘油三酯设定特定的目标水平；结果显示，不论辛伐他汀与非诺贝特还是安慰剂联合应用，均可升高HDL-C、降低甘油三酯。2009年ACCORD研究因为强化血糖控制方案的安全问题而提前终止。糖尿病发病几年以后，A1C大多很难达到6%的研究目标，因此往往需要联合应用多种药物。

大多数临床研究表明，他汀类药物可以提高胰岛素敏感性。肥胖的糖尿病患者在接受他汀类药物规律治疗的同时，增加体力活动是一种改善胰岛素抵抗的安全的方法。最近有报道，大剂量（80毫克）他汀类药物可能增加新发糖尿病的风险，建议临床医生接诊接受这种治疗的患者时监测A1C。但是仍然需要更多的试验来确认这种情况。

糖尿病合并心力衰竭的管理

对合并心力衰竭的糖尿病患者，对心衰没有优选的治疗用药。根据对心衰发病率和死亡率影响的数据，ACEI、ARB以及β受体阻滞剂都是首选的治疗用药。

糖尿病合并高血压的管理

高血压治疗的目标是，在心血管系统和其他重要器官发生不可逆转的损害前，使动脉血压回落到可接受的水平。ADA建议成人糖尿病患者适宜的目标血压为＜130/80毫米汞柱。高血压可能很难控制，尤其是合并肥胖、糖耐量减低和高胰岛素血症等与胰岛素抵抗有关的情况的时候。为减轻胰岛素抵抗，除强调减重以外，有时需要适当的配合药物治疗。利尿剂的不当使用引起容量负荷过重，是造成顽固性高血压的一个常见原因。

目前认为，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）药物是糖尿病合并高血压时减少心血管事件的一线治疗用药。ARB类药物对2型糖尿病引起的肾病具有明确的保护作用。ACEI对心血管有更好的保护作用。糖尿病合并高血压大多需要联合应用降压药物，包括利尿剂、ACEI类药物、ARB类药物、β受体阻断剂（BB）及钙通道阻滞剂等。糖尿病患者在血压超过140/90毫米汞柱时就需要两种药物降压治疗。ACEI与ARB类药物在高血压的干预过程中是作为一个整体处理的，如果一种不能耐受，可更换为另一种；每一种都可以联合使用小剂量噻嗪类利尿药以使血压达标。

ADA建议55岁以上糖尿病患者中的心血管疾病高危人群使用ACEI类药物，如果已经存在CHD则建议应用心脏选择性的β1阻滞剂。但是，BB应用于糖尿病合并缺血性心脏病可能效果不佳，预防中风也不如ARB类药物有效。BB可能掩盖除出汗外的其他低血糖症状。

高血压合并心衰时首选ACEI类药物，因为这类药物可以拮抗血管紧张素转换酶而减少血管紧张素Ⅱ的合成，并且可以抑制激肽酶Ⅱ而升高缓激肽。在监测下，ACEI类药物可谨慎的应用于急性肾损伤。

糖尿病并发高凝状态的管理

抗血小板治疗已成为糖尿病患者预防心肌梗死或卒中的重要方法。2型糖尿病抗血小板治疗可显著降低心血管的风险。1型和2型糖尿病在男性50岁以上或女性60岁以上，至少有一项主要危险因素（如CVD家族史、高血压、吸烟、血脂异常、白蛋白尿等）时，心血管风险增加（10年风险＞10%），ADA 2011年指南建议，此时应服用低剂量阿司匹林（75～162毫克/天）作为一级预防治疗。对CVD风险较低的成人糖尿病患者，如男性50岁以下、女性60岁以下且没有其他主要危险因素时，因阿司匹林增加出血的风险，ADA不建议以其预防心血管疾病。ADA建议临床医生在治疗中酌情处理。有CVD病史的糖尿病患者推荐应用阿司匹林（75～162毫克/天）作为二级预防治疗。如果对阿司匹林过敏，可以用氯吡格雷（75毫克/天）替代。急性冠脉综合征发生后应接受长达1年的阿司匹林和氯吡格雷的联合治疗。

其他干预措施

如果内科治疗没有成功地预防糖尿病的心血管并发症，那么可以采用外科手术的方法。CHD可采用冠状动脉搭桥手术的方法治疗，有卒中风险的患者可以采用外科手术的方式把移植物置入颈动脉，以保证大脑充足的血液供应。外周动脉疾病可对下肢病变动脉进行旁路手术治疗。

口服降糖药在心血管疾病预防中的作用

二甲双胍应谨慎应用于心衰患者，已经有文献证实二甲双胍因可增加液体潴留而在治疗开始后不久引发心衰。二甲双胍可以谨慎应用于稳定性心衰，但对严重收缩期心衰禁用。相反，2010年加利福尼亚大学洛杉矶分校的一项近期研究显示，合并严重心衰的糖尿病患者应用二甲双胍是安全的，并且可以获得更好的生存率。

结论

高血糖并不是使糖尿病患者心血管疾病/冠状动脉性心脏病风险提高的唯一因素。肥胖和胰岛素抵抗也是糖尿病合并CHD的强危险因素。

糖尿病、血脂异常和高血压的同时存在使CHD的风险增加。强烈建议控制血糖（目标HbA1c＜7%）、血脂及血压。严格的血糖控制对预防大血管和微血管并发症是非常重要的，在血糖和A1C达标后，没有心血管疾病的新发2型糖尿病也可能有心血管获益。

（林乐乙 编译辽宁中医药大学附属第二医院）

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.05.009

美国纽约大学