缬沙坦治疗后冠心病患者一氧化氮、内皮素-1及内皮依赖舒张功能的变化分析

陶 袁 姚 琪 邱 樑 全军民 周林丽 陈 浩 俞 林

缬沙坦治疗后冠心病患者一氧化氮、内皮素-1及内皮依赖舒张功能的变化分析

陶 袁 姚 琪 邱 樑 全军民 周林丽 陈 浩 俞 林

缬沙坦为一种血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗剂，在临床上有很多应用：治疗高血压、心力衰竭，减少蛋白尿，拮抗AngⅡ的致动脉硬化功能等。但是国际上对于缬沙坦等AngⅡ受体拮抗剂改善冠心病患者的内皮功能尚有一定的争议，相关机制尚不完全明确,特别是长期治疗后的作用影响。本研究通过长期观察缬沙坦治疗冠心病患者后一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）、内皮依赖舒张功能的变化来其研究其对内皮功能的影响及可能的机制，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料收集我院2008年5月至2012年12月的急性心肌梗死和心绞痛患者49例，其中男性34例，女性15例,均在上级医院经冠状动脉造影证实为冠心病，诊断依据2001年中国急性心肌梗死的诊断及治疗指南，2007年中国慢性稳定性心绞痛诊断及治疗指南，2007年中国不稳定性心绞痛诊断及治疗指南标准诊断。排除标准：有心力衰竭症状及超声心动描记术证实左心室射血分数（LVEF）降低＜40%的冠心病患者；已经使用血管紧张转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张受体拮抗剂（ARB）者；血压＜100/60mmHg；肾功能不全；合并脑血管意外、肿瘤、呼吸系统疾病、肾病等严重合并症或并发症者。按照随机数字表法分成两组，观察组23例，对照组26例，两组一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。详见表1。

表1 两组一般资料的比较[例（%）]

1.2 方法

1.2.1 治疗方法两组治疗方法通过本院伦理委员会批准，经过患者知情同意。观察组采用常规治疗：包括阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯类、钙拮抗剂、β受体阻滞剂、他汀类及其它支持治疗，并加用缬沙坦（怡方，海南澳美华制药有限公司）40～160mg/d，连续治疗6个月；对照组仅采用常规治疗，连续治疗6个月，避免应用ACEI类及其它ARB类药物。在用药前和6个月后检测患者的NO、ET-1、肱动脉内皮依赖性舒张功能。

1.2.2 标本采集采血前12h禁食、禁烟、禁酒，如用硝酸酯类药物者抽血前5d停用。抽静脉血，采用放射免疫法检测ET-1，采用硝酸盐还原酶法测定NO。

1.2.3 肱动脉内皮依赖性舒张功能的测定治疗前后（停用硝酸酯类药物5d）分别进行1次右侧肱动脉血管内皮功能超声检测。参照Celermajer等的肱动脉二维超声检测方法：探头频率7.5Hz，患者平卧位，右上肢外展15°，肘关节上2～3cm行肱动脉二维超声显像。同时记录肢体导联心电图，心电图R波判定心动周期的舒张末期，观察3个心动周期肱动脉舒张末期纵切面血管内径的平均值。受试者在测试前休息10min，测定基础值D0；后进行反应性充血试验：将血压计袖带置于肱动脉远端，充气加压至300mmHg，4min时放气，放气后60～90s内测肱动脉的内径D1。反应性充血后血管内径的变化，以（D1-D0）/D0×100%表示。整个测试过程中超声探头一直处于固定位置，血管内径测量每次取同一部位。所有检查遵循随机单盲原则由同一超声医师完成。

1.3 统计学处理采用SPSS17.0统计软件，计量资料以表示，两组比较采用独立样本t检验，治疗前、后比较采用配对t检验；组间计数资料比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者用药前后NO、ET-1及肱动脉内皮依赖性舒张功能的比较见表2。

表2 两组患者用药前后ET-1、NO及肱动脉内皮依赖性舒张功能比较

由表2可见，两组治疗前ET-1、NO、（D1-D0）/ D0×100%比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后观察组ET-1、NO和（D1-D0）/D0×100%与对照组比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组治疗前后自身比较ET-1、NO、（D1-D0）/D0×100%均得到明显改善（均P＜0.05）。

2.2 两组心绞痛、心肌梗死者用药前后NO、ET-1及肱动脉内皮依赖性舒张功能的比较见表3。

表3 两组心绞痛、心肌梗死者用药前后ET-1、NO及肱动脉内皮依赖性舒张功能的比较

由表3可见，两组心肌梗死、心绞痛者治疗前组间比较ET-1、NO、（D1-D0）/D0×100%差异均无统计学意义（均P＞0.05）；两组心肌梗死、心绞痛者治疗后与治疗前比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。治疗后观察组心肌梗死者NO、（D1-D0）/D0×100%均增大（均P＜0.05）；ET-1下降，但差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组心绞痛者（D1-D0）/D0×100%增大，差异有统计学意义（P＜0.05）；NO升高、ET-1下降，但差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

3 讨论

内皮功能紊乱是动脉粥样硬化的始动因子，内皮功能障碍是以健康内皮细胞正常时所具有的重要内环境稳定机制的丧失或调节紊乱为特征。内皮功能的检测主要通过以下3种方法：（1）冠状动脉定量性血管造影：通过冠状动脉内注射不同浓度的乙酰胆碱等，采用定量分析，比较注射前后血管直径、流量的变化。（2）实验室检测：通过检测生物活性分子含量或代谢产物的含量可以间接评价内皮功能（ET-1、NO等）；检测循环中的内皮细胞数量直接评价内皮功能。（3）流量介导的内皮依赖性血管舒张。Celermaje、Anderson等已经证实肱动脉流量介导的内皮依赖性血管舒张和冠状动脉内注入乙酰胆碱所测得的冠状动脉内皮依赖性血管舒张功能一致，被认为是检测血管内皮功能的金标准。内皮依赖性舒张较非内皮依赖性血管舒张更能反应血管内皮的功能状态。

NO是血管内皮释放的一个重要血管活性分子，过低或过高均会导致内皮功能的紊乱，在心血管系统中起多种作用。ET-1与NO共同调节血管张力。

缬沙坦为一种AngⅡ受体拮抗剂。Ang受体分AT1和AT2两种亚型，在肾素血管紧张素系统（RAS）最后一个环节AngⅡ受体水平拮抗循环中和组织中的AngⅡ，从而阻断AT1的有害作用，保留了未阻断的AT2受体发挥有益作用。蒋勇等[1]报道坎地沙坦可以改善老年高血压患者的血管依赖的内皮舒张功能。与其它的AngⅡ受体拮抗剂比较，缬沙坦还有其独特之处：与AT1受体亲和力比AT2受体亲和力强20 000倍；缬沙坦可持续阻断AT1受体，长时间用药后，没有迹象表明它的受体阻断作用有积累效应，也没有出现AT1的受体敏感性下降；缬沙坦不影响心率，不影响体位变化时的血压调节，也不影响运动后交感神经兴奋引起的血液动力学改变。除降压外尚被观察到很多其它作用：如通过NO改善肝硬化患者的门脉高压[2]。缬沙坦减少微量蛋白尿研究（MARVAL）证实无论有无合并高血压，均能减少2型糖尿病患者的微量蛋白尿。

缬沙坦改善炎性动脉粥样硬化。用缬沙坦后2型糖尿病患者血清相关炎症因子IL-1、IL-6、TNF-a、TNF-b1、CRP均明显降低，且同时降低蛋白尿[3]。姜云清等[4]证实缬沙坦可以抑制人脐静脉内皮细胞COX-2mRNA表达，表明其可能具有抗炎及抗动脉粥样硬化作用。陈欣等[5]在建立的兔动脉粥样硬化模型中，应用缬沙坦可使动脉粥样硬化斑块面积明显减少，斑块内膜厚度减少，提示缬沙坦有抗动脉硬化的作用，减轻脂质在肾脏中的沉积。在病理形态学上缬沙坦均可不同程度的降低血管腔狭窄程度，缩小粥样斑纹面积，减轻内膜增生。而且有证据表明缬沙坦是通过改善NO和ET-1相关的内皮功能机制来改善动脉粥样硬化损害的[6]。

如上所述，有较多的基础及临床的证据表明缬沙坦可以改善高血压、动脉粥样硬化及肝硬化患者的内皮功能，但是Sozen等[7]于2009年发现包括缬沙坦内的RAS阻断剂并不改善高血压患者的远期内皮功能，在治疗1年后NO、ET-1等水平甚至较基线水平更差。Cangiano等[8]发现ACEI可以通过内皮祖细胞调节急性冠状动脉综合征患者内皮的凋亡及更新，而缬沙坦并没有此作用。缬沙坦有改善动脉粥样硬化等降压外的作用，但是其是否通过改善内皮功能障碍来实现，特别是远期治疗后，是否仍能有改善内皮的效果及相关的内皮机制，均不明确。

本研究中发现冠心病无论是心肌梗死还是心绞痛患者，内皮功能经一般综合性治疗后可以得到改善，与其它相关研究一致。加用缬沙坦6个月后，可以降低ET-1，升高NO和改善肱动脉内皮依赖性舒张功能。其机制可能为：（1）AngⅡ与ET-1的交互作用。缬沙坦通过阻断AngⅡ与AT1结合，减少AngⅡ对内皮细胞的刺激作用，表达ET-1减少，同时使血管内皮细胞转化生成AngⅡ的作用受到抑制。（2）缬沙坦阻断AT1的作用可以使肾血流量增加，进而使ET-1排泄增加。（3）缬沙坦使血压下降，血流动力学正常化，使血管内皮功能有所改善，ET-1合成分泌减少。（4）缬沙坦阻断AngⅡ与AT1受体结合，促进AngⅡ与AT2结合，使血NO浓度升高。也可以促进人内皮细胞合成、释放扩血管因子NO；使平滑肌细胞产生的氧自由基减少，对NO灭活减少。（5）缬沙坦抑制血管平滑肌细胞的增殖、迁移，阻断了AngⅡ促使钙内流的作用，减轻钙超载，使内皮功能失调得到纠正。本研究可能也与所有患者规范地进行了包括他汀在内的综合性治疗有关。

通过本研究，我们发现缬沙坦能改善冠心病患者内皮依赖的血管舒张功能，提示可以保护冠心病患者的内皮功能，其缬沙坦改善内皮功能的机制可能是通过与NO、ET-1相关的机制来实现。但是是否在长期的治疗后仍能保持这种现象尚需要扩大样本，延长观察时间进一步研究。

[1]蒋勇，贾连旺.坎地沙坦对老年单纯收缩期高血压患者的血管内皮舒张功能的影响[J].浙江医学，2010，32（6）：965-967.

[2]霍丽娟，张锁娟，刘莹.缬沙坦治疗肝硬化门静脉高压症的临床疗效[J].中华肝脏病杂志,2010，18（8）：622-623.

[3]华飞，蒋晓红，唐瑛,等.氟伐他汀及缬沙坦对糖尿病肾病相关炎性因子的影响[J].中国综合临床杂志,2011，27（7）：709-713.

[4]姜云清，胡大一.缬沙坦对氧化低密度脂蛋白诱导的人内皮细胞氧合酶-2表达影响的试验研究[J].中华心血管病杂志,2011，39（6）：518-521.

[5]陈欣，王琳，杨汉东,等.缬沙坦对炎性动脉硬化的影响[J].实用医学杂志,2006，22（13）：1491-1493.

[6]Li Y,Fu L,Gao Q,et al.Valsartan alleviates atherosclerotic lesions in pulmonary arteries of rabbits via an endothelium-dependent mechanism[J].Acta Cardiol,2010，65（1）：23-29．

[7]Sozen A B,Kayacan M S,Tansel T,et al.Drugs with blocking effects on the renin-angiotensin-aldosterone system do not improve endothelial dysfunction long-term in hypertensive patients[J].J Int Med Res, 2009，37（4）：996-1002.

[8]Cangiano E,Marchesini J,Campo G,et al.ACE inhibition modulates endothelial apoptosis and renewal via endothelial progenitor cells in patients with acute coronary syndromes[J].Am J Cardiovasc Drugs, 2011，11（3）：189-198.

2013-09-16）

（本文编辑：马雯娜）

312400浙江省嵊州市人民医院心内科

陶袁，E-mail:taoyuanyuan06@163.com