新型N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-取代基-2-氰基酰胺的合成*

黄甜，宋建华，唐建荣，陈志沂，陈亿新，刘天穗，刘自力，陈国术

(广州大学化学化工学院，广东广州 510006)

新型N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-取代基-2-氰基酰胺的合成*

黄甜，宋建华，唐建荣，陈志沂，陈亿新，刘天穗，刘自力，陈国术

(广州大学化学化工学院，广东广州 510006)

以2-溴苯胺和氰乙酸为原料，经N-烷基化、酰胺化和α-烷基化反应合成了4种新型的N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-取代基-2-氰基酰胺类化合物(5a～5d)，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS表征。在最佳反应条件［N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-氰基乙酰胺(3)1.7 mmol，n(3)∶n(溴乙烷)=1∶1，DMF为溶剂，Cs2CO3为碱，于室温反应6 h］下，5a收率83%。

2-氰基酰胺;烷基化;合成

N，N-二取代氰基乙酰胺因含有酰基、氰基等官能团，易于进行结构修饰和衍生，可进一步合成萘酮、色酮、喹啉、奎宁酮、喹喔啉等多种衍生物［1-5］，同时还是合成具有优良抗疟疾、抗癌、抗HIV病毒作用的药物的关键中间体［4，6］。此外，诸多肾素抑制剂中也含有该类似结构，因此有望将其用于新型抗高血压药物的合成［7-10］。

目前合成N，N-二取代氰基乙酰胺的方法较多，包括氰乙酸酯或氰乙酰氯与仲胺或二取代氨基锂反应、取代丙二酰二胺脱水等［11］。然而N，N-二取代氰基乙酰胺的衍生物报道却甚少，特别是N-甲基-N-芳基类衍生物更是鲜有报道［12-13］。为此，本文以2-溴苯胺和氰乙酸为原料，经N-烷基化、酰胺化和α-烷基化反应合成了4种新型的N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-氰基酰胺类化合物(5a～5d，Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS表征。在最佳反应条件［N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-氰基乙酰胺(3)1.7mmol，n(3)∶n(溴乙烷)=1∶1，DMF为溶剂，Cs2CO3为碱，于室温反应6 h］下，5a收率83%。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);MAT95XP型高分辨磁质谱仪。

所用试剂均为分析纯，其中NEt3，二氯甲烷和DMF经无水处理。

1.2 合成

(1)N-甲基-2-溴苯胺(2)的合成［14］

在反应瓶中依次加入2-溴苯胺2.5 g(14.0 mmol)，无水K2CO34 g(28.0 mmol)和DMF 20 mL，搅拌30 min;加入碘甲烷0.9 mL(14.0 mmol)的DMF(5 mL)溶液，于室温反应5 h［TLC监测，展开剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)= 15∶1］。倾入碎冰中，用5%盐酸调pH至中性，用二氯甲烷(3×5 mL)萃取，合并萃取液，用无水MgSO4干燥，减压除去溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=50∶1)纯化得淡黄色油状液体2 1.7 g，收率67%;1H NMR δ:7.32(dd，J=7.8 Hz，3.2 Hz，1H)，7.11(d，J=2.7 Hz，1H)，6.56～6.45(m，2H)，4.25(s，1H)，2.79(s，3H)。

(2)3的合成［15］

在反应瓶中加入氰乙酸2.3 g(26.5 mmol)和二氯甲烷15 mL，氮气保护，冰浴冷却，搅拌下缓慢滴加SOCl22.4 mL(32.0 mmol)和DMF 2～3滴，滴毕，反应15 min;升至室温，反应3 h;冰浴冷却下加入NEt33.7 mL(26.3 mmol)和2 2.0 g (10.6 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液，于室温反应12 h(TLC监测，展开剂:A=2∶1)。依次用水、5%盐酸洗涤，无水MgSO4干燥，减压蒸出溶剂得褐色固体，经硅胶柱层析(梯度洗脱剂:A= 6∶1～3∶1)纯化得白色固体3 2.2 g，收率73%;1H NMR δ:7.73(d，J=8.0 Hz，1H)，7.47(t，J=7.6 Hz，1H)，7.35(dd，J=17.8 Hz，7.9 Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.17(d，J=3.4 Hz，2H)。

(3)5的合成(以5a为例)［16］

在反应瓶中依次加入3 0.5 g(1.7 mmol)，Cs2CO31.1 g(3.4 mmol)和DMF 5 mL，搅拌下于室温反应30 min;加入溴乙烷(4a)0.13 mL(1.7 mmol)的DMF(5 mL)溶液，反应6 h(TLC监测，展开剂:A=3∶1)。加入冰水淬灭反应，用5%盐酸调pH至中性，用二氯甲烷(3×5 mL)萃取，合并萃取液，用水洗涤，无水MgSO4干燥，减压蒸出溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=6∶1～3∶1)纯化得淡黄色油状液体5a 0.36 g，收率83%。

用类似方法合成淡黄色油状液体5b～5d。

N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-氰基丁酰胺(5a):收率81%;1H NMR δ:7.79～7.70(m，1H)，7.49(d，J=3.8 Hz，1H)，7.33(t，J=7.3 Hz，1H)，7.26(d，J=6.1 Hz，1H)，3.25(s，3H)，3.08(dt，J=14.7 Hz，7.6 Hz，1H)，1.94(ddt，J=19.2 Hz，11.8 Hz，6.3 Hz，2H)，0.99(dd，J=15.8 Hz，8.4 Hz，3H);13C NMR δ:164.55，140.79，134.18，130.90，129.70，129.34，122.75，117.30，36.70，36.80，23.49，11.81; ESI-MS m/z:281.0300{［M+H］+}。

N，3-二甲基-N-(2-溴苯基)-2-氰基丁酰胺(5b):收率83%(反应9 h)，72%(6 h);1H NMR δ:7.73～7.67(m，1H)，7.46～7.24 (m，3H)，3.20(s，3H)，2.89(dd，J=81.3 Hz，6.8 Hz，1H)，2.37～2.13(m，1H)，1.06～1.01 (m，3H)，0.92～0.84(m，3H);13C NMR δ: 164.45，140.82，134.30，130.87，130.36，129.63，122.52，116.74，43.08，36.63，29.27，21.24，19.77;ESI-MS m/z:317.0259{［M+Na］+}。

N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-氰基戊-4-烯酰胺(5c):收率76%(反应6 h)，70%(7 h);1H NMR δ:7.78～7.69(m，1H)，7.51～7.46 (m，1H)，7.33(dd，J=14.1 Hz，6.5 Hz，2H)，5.71(tt，J=12.9 Hz，8.3 Hz，1H)，5.13(d，J=15.2 Hz，2H)，3.28(d，J=2.5 Hz，1H)，3.24(s，3H)，2.61(dd，J=24.2 Hz，7.4 Hz，2H);13C NMR δ:164.03，140.66，134.19，132.47，130.96，130.54，129.73，122.74，119.42，116.82，36.78，35.47，33.89;ESI-MS m/z:315.010 9{［M+Na］+}。

N-甲基-N-(2-溴苯基)-3-苯基-2-氰基丁酰胺(5d):收率64%(反应6 h)，67%(12 h);1H NMR δ:7.69(dd，J=13.2 Hz，7.8 Hz，1H)，7.48～7.43(m，1H)，7.26(dddd，J=32.6 Hz，19.7 Hz，8.2 Hz，5.5 Hz，6H)，7.03(dd，J= 6.8 Hz，2.2 Hz，1H)，3.36(dd，J=9.1 Hz，5.8 Hz，0.5H)，3.33～3.26(m，2H)，3.21(d，J= 34.5 Hz，3H)，3.08(dd，J=12.7 Hz，5.7 Hz，0.5H);13C NMR δ:164.93，140.66，136.28，134.17，130.98，130.45，129.53，129.24(2C)，128.77(2C)，127.43，122.77，116.86，38.05，37.26，35.95;ESI-MS m/z:365.026 1{［M+ Na］+}。

2 结果与讨论

2.1 合成

(1)2的合成

参照文献［14］方法合成2，以无水K2CO3为碱，DMF为溶剂，缓慢滴加碘甲烷的DMF溶液可减少二烷基化产物的生成。

(2)3的合成

N-甲基-N-苯基乙酰胺可通过氰乙酸酯与N-甲基苯胺反应合成，但该反应需在高温条件下进行［17］;也可在低温(-78℃)条件下以氰乙酸酯与N-甲基-N-苯基氨基锂反应实现［18］。Kolarsaka等通过取代丙二酰二胺脱水制得一系列N，N-二取代氰基乙酰胺［11］。氰基乙酸常用PCl5转化为活性较高的氰基乙酰卤再用于N，N-二取代氰基乙酰胺的合成［19］。本文用SOCl2将氰乙酸转变为氰基乙酰氯再与2反应合成3，收率73%。

(3)5的合成

3在碱的存在下与不同卤代烃于室温反应合成了5a～5d。

2.2 合成5的反应条件优化

考察溶剂、碱、反应时间等条件对5a收率的影响，对其合成条件进行优化，结果见表1。由表1可见，在强碱NaH和t-BuOK作用下，易发生脱羧及双烷基化等副反应，导致收率较低;以Cs2CO3为碱时，收率79%。强极性溶剂DMF由于能更好地溶解Cs2CO3并稳定所生成的碳负离子，收率较高(No.5～No.7)。随着反应进行，尽管3与4a以1∶1的比例进行反应，亦难以避免生成的产物发生少量的二烷基化反应，所以反应6 h，收率最高，再继续反应，则因少量产物发生二烷基化而导致收率下降(No.3，No.7～No.10)。因此，最佳反应时间为6 h。

表1 反应条件对5a收率的影响*Table 1Effects of reaction conditions on the yield of 5a

综上所述，合成5a的最优条件为:3 1.7 mmol，n(3)∶n(溴乙烷)=1∶1，DMF为溶剂，Cs2CO3为碱，于室温反应6 h。

2.3 底物拓展

在最佳反应条件下对底物进行拓展，实验结果表明，烷基的大小对收率影响较大。其中，R为异丙基时收率最高(83%)，R为苄基时收率较低。尝试用空间位阻更大的叔丁基溴进行烷基化反应，几乎无反应发生。

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Synthesis of Novel 2-Cyano-2-substituted-N-methyl-N-(2-bromophenyl)acetamides

HUANG Tian，SONG Jian-hua，TANG Jian-rong，CHEN Zhi-yi，CHEN Yi-xin，LIU Tian-sui，LIU Zi-li，CHEN Guo-shu

(School of Chemistry and Chemical Engineering，Guangzhou University，Guangzhou 510006，China)

Four novel 2-cyano-2-substituted-N-methyl-N-(2-bromophenyl)acetamides(5a～5d) were synthesized by N-alkylation，amidation and then α-alkylation using 2-bromoaniline and cyanoacetic acid as the raw materials.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and HRMS.The yield of 5a was 83%under optimum reaction conditions［2-cyano-N-methyl-N-(2-bromophenyl)acetate amide(3)1.7 mmol，n(3)∶n(bromoethane)=1∶1，DMF was the solvent and Cs2CO3was the base，at room temperature for 6 h］.

2-cyano-amides;alkylation;synthesis

O621.3

A

1005-1511(2014)03-0355-04

2013-12-30;

2014-04-10

国家自然科学基金资助项目(21072037，21072036)

黄甜(1988-)，女，壮族，广西上思人，硕士研究生，主要从事金属有机合成与不对称催化的研究。

陈国术，副教授，E-mail:guoshuchen@gmail.com