美托洛尔联合前列腺素E1对老年心力衰竭患者心功能的影响

林育锐

[摘要] 目的 观察美托洛尔联合前列腺素E1（PGE1）对老年充血性心力衰竭（CHF）患者血浆脑钠肽（BNP）浓度的变化及左室功能的影响。方法 100例老年CHF患者，随机分为联合组（美托洛尔加前列腺素E1）、美托洛尔组和正常对照组。正常对照组按心力衰竭常规治疗进行强心、利尿、扩管、降压等治疗，美托洛尔组在常规治疗的基础上加用美托洛尔，联合治疗组则在常规治疗的基础上联合应用美托洛尔和前列腺素E1。治疗8周后，比较3组患者血浆BNP浓度变化、心功能包括左室射血分数（LVEF）和心输出量（CO）的改善程度。 结果 治疗8周后联合组总有效率高于美托洛尔组（P＜0.05），高于对照组（P＜0.05）。与对照组相比,联合组血浆BNP水平、LVEF及CO均有明显改善；与美托洛尔组相比，联合组血浆BNP水平、LVEF及CO差异亦有统计学意义。结论 美托洛尔联合前列腺素E1可显著提高老年心力衰竭患者左心室射血分数和心输出量，降低BNP水平，值得临床参考和推广。

[关键词] 美托洛尔；前列腺素E1；心力衰竭；左室功能；脑钠肽

[中图分类号] R541.6   [文献标识码] B   [文章编号] 2095-0616（2014）08-69-04

Influence of metoprolol combined with prostaglandin E1 on cardiac function of elderly patients with heart failure

LIN Yurui

Department of Internal Medicine, Nan'ao People's Hospital,Nan'ao 515900,China

[Abstract] Objective To observe the influence of metoprolol combined with prostaglandin E1(PGE1) on the brain natriuretic peptide(BNP) concentration changes and left ventricular function of elderly patients with congestive heart failure(CHF). Methods 100 elderly patients with CHF were randomly divided into the combination group(metoprolol combined with prostaglandin E1), the metoprolol group and the normal control group. The normal control group received cardiotonic, diuretic, vascular dilation, antihypertensive treatment based on the conventional treatment of heart failure; The metoprolol group received additional metoprolol on the basis of conventional treatment; The combination group received metoprolol combined with prostaglandin E1 on the basis of conventional treatment. After 8 weeks of treatment, the plasma BNP concentration changes and cardiac function improvement degrees including left ventricular ejection fraction(LVEF) and cardiac output(CO) of the 3 groups of patients were compared. Results After 8 weeks of treatment, the combination group had higher total effective rate than the metoprolol group(P＜0.05) and the control group(P＜0.05).The plasma BNP level, LVEF and CO of the combination group were all improved significantly compared to those of the control group. The plasma BNP level, LVEF and CO of the combination group had statistically significant differences to those of the metoprolol group. Conclusion Metoprolol combined with prostaglandin E1 can significantly improve the left ventricular ejection fraction and cardiac output and reduce the BNP level of elderly patients with congestive heart failure, thereby worthy of clinical reference and promotion.

[Key words] Metoprolol; Prostaglandin E1; Heart failure; Left ventricular function; Brain natriuretic peptide

慢性心力衰竭是由各种疾病引起心肌收缩和（或）舒张功能障碍，心排血量降低，不足以维持机体组织正常代谢需要，而出现一系列症状和体征的一组临床综合征。主要表现为肺淤血和周围循环灌注不足[1-2]。根据美国Framingh研究显示，心力衰竭主要是中老年疾病，老人心力衰竭有心排出量明显降低，较易发生低氧血症，对负荷的心率反应低下的特点[3]。在老年人疾病中，老年人心力衰竭已成为老年人的主要死亡原因之一，我国老年心力衰竭占老年心血管疾病总数的76%左右，多是导致患者住院的主要病因，因此，对老年心力衰竭如何进行有效防治显得非常重要。大量的随机研究显示，β受体阻滞能够改善老年人患者的临床症状、左室功能、心室重塑，在标准治疗的基础上提高生存率，降低死亡率，是有效降低猝死的药物，但会短期加重心力衰竭的风险，目前在临床上老年心力衰竭经积极性抗心力衰竭治疗，临床效果欠佳。而PGE1是新发现的一种生物活性物质，可明显有效扩张毛细血管，改善心脑血管微循环，提高心排血量，改善心功能[3]有确切的疗效。我们使用美托洛尔联合前列腺素E1治疗了44例老年心力衰竭患者，观察患者血浆BNP浓度变化、心功能包括左心室射血分数（LVEF）和心输出量（CO）的改善程度。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

于我院2010年10月～2013年10月确诊为慢性心力衰竭的患者100例，所有病例符合中华医学会心血管病分会推荐的慢性心力衰竭临床评定标准[4]，其中男48例，女52例，年龄60～77岁，平均（69.1±6.7）岁。心率＜55次/min、Ⅱ°以上房室传导阻滞、支气管哮喘和周围血管疾病患者除外。心功能分级按美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级方案进行评价，心功能Ⅱ级36例，Ⅲ级47例，Ⅳ级17例。100例慢性心力衰竭患者随机分为对照组24例、美托洛尔组32例和联合组44例。三组患者在年龄、性别、病程、心功能分级、基础心脏病等方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

对照组治疗：常规使用洋地黄类药物、ACEI及ARB药物、利尿剂及硝酸酯类药物，并相应予以吸氧、抗血小板治疗及抗感染等处理；美托洛尔组治疗：在对照组治疗的基础上加用美托洛尔6.25mg（阿斯利康制药有限公司，H32025391），２次/d，连用10d，如心力衰竭症状无恶化，以后每10天剂量加倍，目标剂量,150mg/d，分2或3次口服。联合组治疗：在美托洛尔组治疗的基础上加用前列腺素E1（凯时，北京泰德制药有限公司，H10980023）10μg+生理盐水10mL静脉注射连用14d。给药过程中严密观察病情变化及不良反应。

1.3 疗效判定标准

根据1993年卫生部制定的《心血管系统药物临床研究指导原则》进行判定：（1）显效：胸闷、气促、心悸及双下肢浮肿等症状或体征消失或显著改善，心功能提高不小于2级。（2）有效：症状或体征有明显改善，心功能提高不小于1级。（3）无效：症状与体征无显著改善或加重，心功能无明显好转。

1.4 观察指标

1.4.1 临床体征观察 观察患者胸闷、气促、心悸及双下肢浮肿等临床症状变化、活动能力是否提高等临床体征的变化。

1.4.2 BNP测定 三组患者治疗前和治疗8周后均采用免疫放射方法，空腹静脉采血测定血浆BNP水平。

1.4.3 心功能测定 使用美国HPsonos4500超声仪测定三组患者治疗前后的LVEF和CO。

1.5 统计学处理

所有数据均采用SPSS17.0统计软件处理，数据变量资料以（）表示，计数资料用百分率表示，计量资料采用t检验，组间、组内均数采用t检验，样本间率的比较采用x2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组疗效比较

治疗8周后，三组患者的心功能均有改善，联合组总有效率为88.6%，与美托洛尔组62.5%和对照组50.0%相比，差异有统计学意义， x2为6.482和6.624，P＜0.05。见表1。

表1  三组患者的临床疗效比较[n（%）]

组别 n 显效 有效 无效 总有效率

（%）

对照组 24 8（33.33） 4（16.67） 12（50.00） 50.00

美托洛尔组 32 13（40.62） 7（21.88） 12（37.50） 62.50

联合组 44 25（56.82） 14（31.82） 5（11.40） 88.60

2.2 三组治疗前后血浆BNP的变化

治疗8周后，三组患者的血浆BNP均较治疗前改善，差异有统计学意义，t值分别为87.8、139.55及176.67，P＜0.05；联合组的BNP改善程度明显优于美托洛尔组和对照组，差异有统计学意义，t=11.81、54.93，P＜0.05。见表2。

2.3 各组治疗前后LVEF和CO的变化

治疗8周后，三组患者的LVEF均较治疗前有所改善，t值分别为7.1、16.92、31.3，CO也有同样的结果，t值分别为3.25、6.21、9.25，且P均＜0.05，提示治疗前后，各组的LVEF和CO有显著性差异；联

表3  三组治疗前后LVEF和CO的变化（）

组别 n LVEF（%） CO（L/mL）

治疗前 治疗后 治疗前 治疗后

对照组 24 48.10±10.30 54.50±9.20* 4.21±1.24 5.25±1.18*

美托洛尔组 32 49.30±9.61 62.50±9.95* 4.18±1.31* 5.98±1.34*

联合组 44 48.70±9.89 70.30±10.80** 4.23±1.27 6.45±1.28**

注：治疗前后组内比较，*P＜0.05，治疗前后组间比较，**P＜0.05

表2  三组患者治疗前后BNP变化的比较（，pg/mL）

组别 n 治疗前BNP 治疗后BNP

对照组 24 453.2±75.6 265.3±34.1*

美托洛尔组 32 449.6±71.1 231.2±30.6*

联合组 44 451.2±69.8 186.2±28.9**

注：治疗前后组内比较，*P＜0.05,治疗后组间比较，**P＜0.05

合组的LVEF改善程度明显优于美托洛尔组和对照组，t值分别为10.40、20.00，CO也有同样的结果，t值分别为2.70、4.29，且P均＜0.05，提示联合组的LVEF和CO和美托洛尔组以及对照组均有显著性差异。见表3。

3 讨论

在心功能不全的发生、发展过程中伴随着神经激素系统的变化，表现为SNS、RASS系统及循环内分泌过度激活[5-7]，大量神经体液因子异常产生，造成心肌损伤。大多数CHF患者是由于左心室功能受损所致，表现为左心室射血分数下降以及由此引起的收缩功能障碍。

老年人心脏结构与功能改变主要包括左室肥厚、左室顺应性减低、心室舒张晚期充盈增加等。因此老年CHF患者中随NYHA分级的增加，左房、左室逐渐增大，左心室射血分数逐渐减低，CO也随着逐渐的减少。BNP是一种由32个氨基酸残基构成的多肽类激素，在体内广泛存在，在生理情况下BNP浓度很低，在心肌受损、心室容积过度扩张、室壁压力负荷过重等情况下均可促使心室肌细胞（主要以左心室为主）分泌BNP。能抑制促肾上腺皮质激素释放及抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活；抑制血管平滑肌、系膜细胞及纤维细胞异常增生；抑制心肌纤维化,在心室重塑中起重要作用，通过神经体液因子，并能调节心室运动功能和降低心脏前后负荷；抑制纤溶酶原激活物抑制因子1的表达，抗血栓形成[8]；能舒张冠状动脉，增加冠状动脉血流；抑制交感神经系统的过度激活，使血管平滑肌扩张，扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏后负荷[9]，从而改善心肌血液循环，提高供血供氧能力；选择性舒张肾动脉并抑制Na+回吸收，产生强大的利尿利钠作用的效应[10]。

BNP的分泌与心室壁压力负荷过重和心室容积过度扩张呈正相关[11]，表现为心力衰竭患者心室压力负荷升高和心室容积扩大，心室肌细胞分泌BNP增加越多。这就说明BNP水平可以较好的反映心力衰竭患者的心功能状态。2001年欧洲心脏病协会的心力衰竭指南，已经将BNP水平作为心力衰竭诊断的客观指标之一。

根据CHF发生的病理机制，近年来临床上在常规抗心衰治疗的基础上加用β受体阻滞剂，β受体阻滞剂可能上调衰竭心肌细胞的β受体密度，纠正交感支配不均匀造成的心室壁局部异常运动，恢复心肌收缩协调性，改善心肌迟缓性、充盈和顺应性；抑制交感神经介导血管收缩和RAAS系统激活，以及血管加压素释放和继发效应；降低血中儿茶酚胺水平；降低心肌氧耗、乳酸释放以及心脏做功，纠正衰竭心肌中异常的细胞内Ca2+的作用。在2009年，β阻滞剂中国专家共识指出，对于心力衰竭治疗与循证医学的β受体阻滞剂为比索洛尔、美托洛尔和卡维地洛。本研究中美托洛尔组治疗后血浆BNP浓度较对照组明显降低，以及左心室射血分数和CO的改善均可说明上述观点。但是β受体阻滞剂的负性肌力、负性心率、负性传导等药理作用限制了β受体阻滞剂在CHF治疗中的应用。前列腺素E1生物活性极强，具有多方面作用，能降低血小板的高反应和血栓素A2（TX-A2）水平，抑制血小板凝集，降低血小板活化，抑制炎症反应，改善红细胞的变形能力；可通过激活脂蛋白酶及促进甘油三酯水解，降低血脂和血黏度；能刺激血管内皮细胞产生组织型纤溶性物质（t-PA），产生直接溶栓作用；能增加血管平滑肌细胞内的CAMP含量，抑制血管平滑肌细胞的游离Ca2+，抑制血管交感神经末梢释放去甲肾上腺素，舒张血管平滑肌，扩张血管，改善微循环[14]。

本研究中,对老年慢性心力衰竭患者联合使用美托洛尔和前列腺素E1治疗后，血中BNP浓度降低，CO和LVFF有明显改善，心功能显著好转，临床症状明显改善，与对照组及美托洛尔组相比均有统计学意义（P＜0.05）。提示美托洛尔和前列腺素E1联合治疗能显著的改善CHF患者的血流动力学，有效改善组织微循环，提高冠状动脉血流量，增加心肌供血，降低心肌耗氧量，提高心肌细胞对缺血缺氧的耐受力，明显提高心功能，从而有效治疗CHF患者。

综上所述,美托洛尔联合前列腺素E1能通过多方面的作用，显著提高CHF患者左心功能，改善左心室射血分数和CO，明显降低异常升高的BNP水平，逆转心室重塑，本研究结果显示美托洛尔与前列腺素E1合用，能有效改善微循环，降低血浆BNP浓度，增加左心室射血分数和心血输出量，有效的治疗心力衰竭，明显的提高临床疗效，缩短住院时间，是治疗慢性充血性心力衰竭的有效方法之一，值得临床参考。对于药品资料中所提的短期内加重心力衰竭的风险，本研究暂末能观察到，可能与样本小有一定的关系，需进一步扩大样本研究。

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（收稿日期：2014-02-14）