一种合成氮丙啶衍生物的新方法

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(浙江工业大学 绿色化学合成技术国家重点实验室培育基地，浙江 杭州 310032)

1901年，德国化学家乌尔曼发现了铜催化下的偶联反应，此后铜催化的Ullmann偶联反应一直是有机化学家们研究的课题[1].近年来，通过铜催化偶联反应合成某些杂环化合物成为研究的热点[2]，但通过铜催化下合成氮丙啶类化合物的方法尚未见诸于报道.氮丙啶因为其独特的结构，是一种重要的化工原料和有机中间体，也是很多合成药物的前体结构.

笔者所合成的硫代酰胺中包含一个具有丰富的潜在化学特性的2-亚甲基氮丙啶结构，该结构片段不仅有氮丙啶张力环，同时还有端烯结构，因此该类化合物具有多个反应位点，例如其和羧酸、醇以及格氏试剂发生开环反应[3-4]，以及和环氧化合物发生的反应[5].2-亚甲基氮丙啶的端烯基团还可以发生一些常见的乙烯基的反应[6].近年来，还有利用类似的氮丙啶类化合物合成了取代吡咯的报道[7].氮丙啶以往的合成方法主要是通过α-卤代胺或β-氨基醇发生分子内亲核取代反应生成氮丙啶环，分别称为Wenker合成法和Gabriel氮丙环合成法[8-9].这些年来，也有2-亚甲基氮丙啶类化合物合成路线的报道，但是条件苛刻，需要在氨基钠的作用下在-78 ℃完成[10].本课题组在“一锅法”反应的研究中已经有丰富经验[11-12]，笔者通过实践，研究了一条以异硫氰酸酯和2-溴烯丙胺在铜催化下加热反应生成2-亚甲基氮丙啶类化合物的“一锅法”合成方法.该法具有原料易得，操作简单，反应条件较为温和等特点，并适合规模化生产.

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

主要仪器：X-4显微熔点测定仪，温度未经校正；Bruker Avance III(500M)核磁共振仪(TMS为内标，氘代氯仿为溶剂)；Varian 1200质谱分析仪；Shimadzu GC-14B气相分析仪.

主要试剂：溶剂经过标准化无水处理；试剂为市售分析纯商品试剂.

1.2 化合物的合成

该氮丙啶类化合物的合成路线为

在N2保护下，向配有回流冷凝管的25 mL二口圆底烧瓶中加入0.135 g(1.0 mmol)苯基异硫氰酸酯和5 mL干燥DMSO，通过针筒向体系中加入0.135 g(1.0 mmol)2-溴烯丙胺，在室温下搅拌1 h直至原料完全消失，再向反应体系加入0.029 g(0.15 mmol)碘化亚铜、0.276 g(2.0 mmol)碳酸钾，搅拌并升温至100 ℃，以薄层色谱法跟踪反应进程直至中间体硫脲完全消失，约4 h后反应结束.反应混合物冷却至室温，在搅拌下向反应瓶中加入10 mL饱和氯化铵溶液，混合物用每次20 mL的乙酸乙酯萃取三次，有机层用10 mL饱和食盐水洗涤一次，所得的有机层再经无水硫酸钠干燥，和旋转蒸发浓缩后，用300—400目硅胶以V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1为洗脱剂进行柱分离，得白色固体产物0.148 g,分离收率为78%.

2 结果与讨论

在苯基异硫氰酸酯和2-溴烯丙胺的反应中，第一步胺和异硫氰酸酯的亲核加成反应十分容易发生，因此笔者重点探究第二步成环反应的最优条件.

2.1 溶剂对反应的影响

考虑到Ullmann偶联反应一般需要加热，以及碱和催化剂在溶剂中的溶解度等因素，我们选择了以Cs2CO3为碱进行以下溶剂的甄选，其结果如表1所示.

表1 溶剂对反应的影响1)

实验结果表明:该反应在DMSO中具有较高收率，因此以下的条件甄选便采用DMSO为反应溶剂进行.

2.2 碱对反应的影响

常见的铜催化的Ullmann反应一般都需要碱的参与，在本反应第一步反应所生成的硫脲结构中，通过Ullmann偶联反应烯基溴和硫代酰胺中氮上的氢会消除一分子溴化氢，因此，碱是必须的.笔者采用不同的碱以及改变碱的用量，通过实验进行碱的最优化条件甄选，其实验结果如表2所示.

表2 碱对反应的影响1)

从表2中可以看出:三乙胺作为碱的时候反应不发生，磷酸钾和氢氧化钾的效果比较差，碳酸钾和碳酸铯的效果比较好.由于碳酸铯的价格相对比较昂贵，因此选择廉价的碳酸钾为碱.增加碳酸钾的用量可以提高反应产率，但采用三当量和二当量的产率基本一致，因此优选二当量碳酸钾进行下一步条件优化.

2.3 催化剂用量对反应的影响

一般Ullmann偶联反应均需要铜盐催化，因此考察催化剂用量是下一步条件优化的内容，其实验结果如表3所示.

表3 催化剂的用量对反应的影响1)

从表3中可以看到：该成环偶联反应需要铜盐的催化，减少碘化亚铜的用量对反应不利，随着碘化亚铜用量的增加，反应产率有所提高，但过多加入铜盐并无助于提高反应产率，实验结果中使用15%碘化亚铜较为适宜.

2.4 反应温度对反应的影响

温度对Ullmann反应也有一定影响，对反应温度的影响进行了考察，其实验结果如表4所示.

表4 温度对反应的影响1)

从表4中可以看出：当反应温度不够时，反应不能发生，随着反应温度的提高，产率有明显增加，在100 ℃时达到最大值，继续升高温度反而不利于反应.对于该反应来说，在一定温度范围内升高温度有利于反应的发生，但是温度过高会有过多的副反应发生，导致反应产率反而下降，实验结果表明该反应的最佳反应温度为100 ℃.

2.5 化合物结构与表征

产物3氮丙啶衍生物分子结构、熔点及分离产率见表5，化合物表征数据见表6.

表5 产物的结构、熔点和产率

表6 产物的波谱数据

3 结 论

以取代苯基异氰酸酯和2-溴烯丙胺为原料，在铜催化下“一锅法”合成氮丙啶类化合物.该方法具有原料易得，催化剂价格低廉，操作简便，反应条件温和等优点，因而适合规模化生成.在该反应中，采用DMSO为溶剂，200%碳酸钾为碱，15%碘化亚铜作催化剂，在100 ℃下反应4 h即可以中等到良好产率得到氮丙啶类化合物，产物结构经1HNMR，13CNMR和MS表征确认.该类化合物的化学特性正在进一步探索之中，结果不久将付诸于报道.

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