替吉奥胶囊联合奥沙利铂与FOLFOX4方案治疗晚期胃癌的比较分析

梁云 邹秀珍

·论著·

替吉奥胶囊联合奥沙利铂与FOLFOX4方案治疗晚期胃癌的比较分析

梁云 邹秀珍

目的探讨替吉奥胶囊联合奥沙利铂与FOLFOX4方案治疗晚期胃癌的近期疗效及安全性。方法54例晚期胃癌患者随机分为观察组和对照组，每组27例。观察组采用替吉奥胶囊联合奥沙利铂进行治疗，对照组采用FOLFOX4方案进行治疗，比较2组的近期疗效和毒副反应。结果2组患者近期疗效差异无统计学意义(P>0.05)，主要不良反应以血液学毒性反应和消化系统反应为主，对照组患者恶心、呕吐发生率明显高于对照组(P<0.05)。观察组患者改善情况优于对照组(P<0.05)。结论替吉奥胶囊联合奥沙利铂与FOLFOX4方案治疗晚期胃癌均较为有效，但替吉奥胶囊联合奥沙利铂耐受性稍好，不良反应较轻微，值得推广和应用。

替吉奥；奥沙利铂；胃肿瘤，晚期

胃癌是常见的恶性肿瘤之一，占胃部恶性肿瘤的95%，居消化道肿瘤死亡的第一位[1]。在我国，胃癌的发病率和病死率仅次于肺癌，居第二位[2]。近年来，胃癌发病率呈逐年上升趋势，由于其起病隐匿，临床症状多不典型，故早期诊断较为困难，多数患者就诊时已经发展为胃癌晚期，丧失手术切除机会，即使采取手术切除，切除术后患者的5年生存率仅为30%～40%，因此，目前对不能手术的晚期胃癌及复发性胃癌患者多推荐进行全身化疗[3]。钱海龙[4]报道，胃癌对化疗相对敏感，但目前对于晚期胃癌化疗尚无统一的标准方案。Tanabe等[5]报道，一般认为综合化疗方案优于单一药物化疗。我院采用替吉奥胶囊联合奥沙利铂与FOLFOX4方案治疗晚期胃癌患者54例，并对两种方案的近期疗效和毒副反应进行比较，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年1月至2012年1月我院收治的胃癌患者54例，均经病理学或细胞学检查确诊为晚期胃癌，其中男38例，女16例；年龄28～69岁。病理分型：低分化腺癌26例，中分化腺癌12例，高分化腺癌10例，印戒细胞癌4例，黏液腺癌2例。将患者按照收治时间顺序交叉分入替吉奥胶囊联合奥沙利铂组(观察组)与FOLFOX4方案组(对照组)，每组27例，2组患者年龄、性别比、初复治、病理类型、临床分期方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入选条件 (1)入选前经胃镜、CT和MRI检查，检测到明显病灶；(2)KPS评分为70～90，预计生存期>3个月；(3)骨髓储备和心、肝、肾功能正常，无化疗禁忌；(4)患者均为术后初治和不能手术初治患者，最后一次治疗时间距入组时间需>4周；(5)患者均无中枢神经转移病灶。

1.3 治疗方法 所有患者治疗期间常规应用5-羟色胺受体阻断剂止吐，以及质子泵抑制剂。奥沙利铂不能用0.9%氯化钠溶液稀释，用药期间禁冷食、冷饮以及接触冷水。

1.3.1 观察组：奥沙利铂(OXA，浙江海正药业股份有限公司)130 mg/m2+5%葡萄糖注射液500 ml持续静脉滴注3 h，第1天。替吉奥胶囊(齐鲁制药有限公司)80 mg/m2，分早晚2次餐后口服，连续使用14 d后停药7 d，3周重复，21 d为1个周期。

1.3.2 对照组：奥沙利铂(OXA，浙江海正药业股份有限公司)130 mg/m2+5%葡萄糖注射液500ml持续静脉滴注3 h，第1天；亚叶酸钙200 mg/m2，第1、2天静脉滴注2 h，5-氟尿嘧啶(5-Fu)400 mg/m2静脉推注，第1、2天，5-Fu 600 mg/m2持续静脉泵入22 h，第1、2天。2周重复1次，14 d为1个周期。

2组患者均在治疗2个周期后，对治疗效果及不良反应情况进行比较。

1.4 疗效评价

1.4.1 疗效判定标准：疗效评价标准依据世界卫生组织(WHO)抗肿瘤药物客观评价标准进行判定，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，总有效率为CR+ PR，临床获益率为CR+ PR+SD。对于判定为CR 、PR者，4周后再次进行确认，疗效评定依据CT及MRI检查结果[6]。

1.4.2 毒性评价标准：毒性反应采用抗癌药物不良反应的评价标准NCI-CTC毒性标准分级，分为0～Ⅳ级。

1.4.3 生活质量评价：生活质量以KPS评分标准为指标。改善：治疗结束后较治疗前评分增加10分以上者。稳定：治疗结束后较治疗前增加或减少不足10分者。下降：治疗结束后较治疗前减少10分以上者[3]。

1.5 统计学分析 应用SPSS 16.0统计软件，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者近期疗效比较 观察组总有效率为51.85%，临床获益率为81.48%；对照组总有效率为48.15%，临床获益率为74.07%，2组总有效率比较，差异无统计学意义(χ2=0.071，P>0.05)，2组临床获益率比较，差异无统计学意义(χ2=0.10，P>0.05)。见表1。

表1 2组患者近期疗效比较 n=27，例

2.2 2组患者毒副反应情况比较 患者在化疗过程中出现了相关毒副反应，主要以血液学毒性反应和消化系统反应为主，包括恶心呕吐、腹泻、白细胞下降、血小板降低、血红蛋白下降等等，经对症治疗后恢复，未见因化疗严重不良反应停止治疗者，无与化疗相关死亡比例。对照组患者恶心、呕吐发生率明显高于对照组(P<0.05)，其他毒副反应发生情况差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者毒副反应情况比较 n=27，例

注：与对照组比较，*P<0.05

2.3 2组患者KPS评分比较 观察组患者改善情况优于对照组(P<0.05),其他指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者KPS评分比较 n=27，例(%)

注：与对照组比较，*P<0.05

3 讨论

胃癌为常见的恶性肿瘤，对于不能手术、复发以及转移的进展期胃癌，化疗为主要治疗手段，对有症状的晚期胃癌患者有姑息性治疗作用。目前，胃癌尚缺乏金标准化疗方案，但近年来的诸多报道均表明，胃癌化疗已经取得了较大的进步，特别是一些新药及新化疗方案的出现，均显示出对胃癌有较强的治疗活性，如奥沙利铂、卡陪他滨、紫杉醇(PTX)、伊立替康(CPT-I1)、以及替吉奥胶囊等等。上述药物一线治疗胃癌的有效率为17%～30%，可使患者的生存期有所延长[4]。金茂林等[7]报道，目前新药新方案治疗进展期胃癌取得了重大进展，且组合出新的方案使客观缓解率超过40%。

3.1 FOLFOX4方案治疗晚期胃癌 FOLFOX4方案由法国学者De.Gramont 设计，为奥沙利铂、5-Fu及亚叶酸钙双周治疗方案，是治疗结直肠癌的标准方案之一[8]。近年来，关于FOLFOX4方案的报道较为多见[9]，由于其在转移性结肠癌中疗效突出，目前也被引入晚期胃癌的治疗。牛奕等[10]报道，5-Fu联合奥沙利铂化疗是近年来国内外治疗进展期胃癌最常用的新方案之一。张惠茹等[11]报道：FOLFOX4方案用于晚期胃癌的治疗，有效率较高，可明显改变患者的生活质量。

奥沙利铂，别名又称为草酸铂，为二氨环乙烷的铂类化合物，是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗肿瘤药物，具有广谱的抗癌活性，作用机制与其他铂类相似，均以DNA为靶作用部位，由铂原子与DNA链形成交联来阻断DNA的复制与转录。研究表明，草酸铂对胃癌、大肠癌、非小细胞肺癌等细胞株及部分铂类耐药细菌株有明显的抑制作用[11,12]。Becouarn等[13]研究表明，草酸铂与氟尿嘧啶等药物有协同作用，骨髓抑制轻，且无肾毒性。周卫青[9]报道：奥沙利铂与顺铂无交叉耐药，与多种抗肿瘤药物具有高度协同作用，治疗晚期胃癌疗效较好。

5-Fu是治疗消化道肿瘤的首选药物，尽管可通过多种途径、多种代谢产物干扰肿瘤细胞的核酸代谢，但其主要抗癌机制为：在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-DUMP)后，FDUMP为5-Fu具有抗肿瘤活性的代谢产物，通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合成酶转化为胸苷酸，干扰DNA的合成，达到抑制肿瘤细胞增殖的目的[14]。但需注意的是：5-Fu服药有效剂量与中毒量相近[15]，在杀死癌细胞的同时会对正常组织细胞产生较大的伤害，对骨髓及消化道毒性较大。

亚叶酸钙是四氢叶酸钙甲酰衍生物的钙盐，系叶酸在体内的活化形式，与5-Fu合用，用于晚期消化道肿瘤的治疗，具有增效减毒的作用[16]。

在本文中可以看出，通过FOLFOX4方案治疗晚期胃癌，效果较好，总有效率为48.15%，临床获益率为74.07%，患者出现的毒副反应以血液及消化系统为主，均可耐受，与张红宇等[15]报道较为相近。

3.2 替吉奥胶囊联合奥沙利铂治疗晚期胃癌 替吉奥胶囊又称S-1、氟特嗪，是抗肿瘤药替加氟的一种改进型制剂[17]，最先应用于日本，目前已成为日本治疗晚期胃肠道恶性肿瘤的一线药物。替吉奥胶囊由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)以及奥替拉西(OXO)组成，三者按摩尔比为1∶0.4∶1制成口服胶囊制剂。其中，FT是5-Fu的前体药物，进入人体后可在肝脏线粒体P-450代谢酶系的作用下转化为5-Fu，具有良好的生物利用度。CDHP是二氢嘧啶脱氢酶的可逆竞争性抑制剂，可抑制5-Fu的降解，有助于长时间维持血中及肿瘤组织中的5-Fu的有效浓度，继而达到有效治疗目的。OXO本身无抗肿瘤活性，也不作为药物单独使用，其口服吸收后分布于胃肠道黏膜上皮细胞，可选择性乳清酸磷酸核糖基转移酶，阻断5-Fu磷酸化，从而减轻5-Fu引起的胃肠道不良反应。国内外研究报道，患者口服S-1后，5-Fu血药浓度高于或接近5-Fu持续静滴后的浓度[18]。

近年来，替吉奥联合铂类化疗成为治疗晚期胃癌的热点，诸多关于替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的文献均表明，两药合用治疗效果较为理想。姜孝娟等[19]报道，奥沙利铂联合替吉奥治疗21例晚期胃癌患者，总有效率为52.4%，不良反应轻微。本文中采用奥沙利铂联合替吉奥治疗的观察组，总有效率为51.85%，与上述文献相似；与采用FOLFOX4方案的对照组进行比较可见，2组总有效率、临床获益率虽无明显差异(P>0.05)，但观察组恶心、呕吐的胃肠道反应发生情况明显低于对照组，KPS评分改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，表明替吉奥胶囊联合奥沙利铂耐受性稍好，与邵华等[6]研究一致。

综上所述，替吉奥胶囊联合奥沙利铂与FOLFOX4方案治疗晚期胃癌均有较好的效果，不良反应均可耐受，但替吉奥胶囊联合奥沙利铂治疗方案消化道毒性反应更小，且应用方便，患者在家中即可应用，更容易被患者接受，值得推广应用。

1 孙燕，石元凯主编.临床肿瘤内科手册.第5版.北京：人民卫生出版社，2007.476-477.

2 何建萍，易成，李秋，等.替吉奥胶囊联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的临床观察.华西医学，2010，25:1947-1949.

3 缪亚军，张亮，王亚非.替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的研究.现代肿瘤医学，2012，20:566-567.

4 钱海龙.替吉奥胶囊联合奥沙利铂治疗晚期胃癌疗效观察.内蒙古医学杂志，2011，43:710-711.

5 Tanabe K，Suzuki T，Tnkumoto N，et al． Combination therapy withdocetaxel and S-1 as a first-line treatment in patients with advancedor recurrent gastric cancer: a retrospective analysis.World J Surg Oncol， 2010，8:40．

6 邵华,孙威,李岩,等.替吉奥胶囊联合奥沙利铂与FOLFOX4 方案对晚期胃癌疗效的对比研究.现代肿瘤医学，2013，21:1273-1276.

7 金茂林,陈强,程凤岐,等.奥沙利铂联合亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的研究.中华肿瘤杂志,2003,25:172-174.

8 梁冰,杨家梅,贺新伟.FP方案与FOLFOX4方案治疗晚期胃癌.中国保健，2008，16:269-270.

9 周卫青.FOLFOX4方案治疗晚期胃癌临床观察.肿瘤基础与临床,2010,23：485-486.

10 牛奕,董梅,石远凯,等．FOLFOX4方案治疗晚期胃癌临床研究.癌症进展杂志，2008，6:299-305.

11 张惠茹,郭卫东,张惠洁.FOLFOX4方案治疗晚期胃癌的疗效观察.中国冶金工业医学杂志,2008,25:270-271.

12 许春妮,闵科,谈华阳.替吉奥胶囊联合奥沙利铂治疗晚期胃癌23例疗效观察.山东医药,2011,51:112.

13 Becouarn Y，Rougier P.Clinical efficacy of oxaliplatin monotherapy: phase Ⅱtrials in advanced colorectal cancer.Semin Oncol,1998，25:23-31.

14 刘永辉，李公春，崔娇娇.5-氟尿嘧啶类抗肿瘤药物的研究进展.河北化工,2008,3:9-11.

15 张红宇，吴昌平.奥沙利铂联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶治疗晚期胃癌.中国肿瘤,2005,14：485-486.

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17 纪媛媛，洪永贵.替吉奥胶囊联合奥沙利铂治疗晚期胃癌.肿瘤基础与临床,2013,26:249-250.

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19 姜孝娟,胡冰,季楚舒,等.奥沙利铂联合替吉奥与FOLFOX4 治疗晚期胃癌的比较.安徽医药，2012，16:1000-1002.

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513100 广东省阳山县人民医院

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A

1002-7386(2014)11-1683-03

2013-11-18)