温心舒滴丸薄膜包衣工艺及其稳定性的研究

李 卿，宋国红，周 兴，秦 剑，梁旭明*

(1.重庆市中药研究院，重庆 400065;2.重庆市食品药品检验所，重庆 401121)

温心舒滴丸是由我院科研人员根据临床医师提供的临床经验方进行的具有自主知识产权的新药研究项目，本制剂主要由三七提取物、冰片等成分组成，加入聚乙二醇6000、聚乙二醇4000滴制而成。具有活血化瘀，行气止痛的功效，临床用于心肌梗死见血瘀气滞胸闷、胸痛等症。由于冰片易挥发，制剂如果贮存保管不当，容易造成损失，影响产品质量，致药效降低。故需将滴丸进行包衣。该试验将滴丸包衣后，并对其稳定性进行考察。

1 实验仪器和试剂

1.1 仪器 常州市钱江干燥设备工程有限公司BGB-5型包衣机;Sartorius BP211D电子天平;Agilent6890气相色谱仪，7683系列自动进样器，FID检测器;HS6150D超声波清洗仪。

1.2 试剂 温心舒滴丸 (本院自制)，Opadry®Ⅱ85G66817(批号THL013628);Opadry® OY-C-7240(批号SH541470);Opadry® 290F690001(批号 SH543698);乙酸乙酯为色谱纯;冰片对照品 (中国食品药品检定研究院提供，批号111688-200501，供含量测定用);水杨酸甲酯(中国食品药品检定研究院提供，批号110707-200710，供含量测定用)。

2 温心舒滴丸包衣工艺预实验［1-3］

2.1 包衣液的配制 取一定量的包衣材料均匀加入到正在搅拌的溶剂的漩涡中，待所有的包衣材料全部加入后，降低搅拌速度，使漩涡消失，继续搅拌45 min，即得。将配制好的包衣液对该滴丸进行包衣。

2.2 包衣生产操作 将滴制成型的温心舒滴丸置包衣锅内，调节包衣锅倾角使成35°，转速8 r/min，开启排风、进风、加热，待温度升至35℃，开启喷雾，体积流量为6 mL/min，雾化压力为1.2 kg/cm。喷雾完成后，继续热风吹30 min后，换冷风吹至室温，起锅。

表1 预实验结果

分别将以上预试验包衣滴丸采用普通塑料瓶包装，常温下放置，2个月后进行观察。结果采用新型欧巴代Ⅱ型Opadry®Ⅱ85G66817和 Opadry® OY-C-7240作为包衣材料进行包衣后的滴丸外观光滑、圆整、无黏连，而以Opadry® 290F690001包衣后的滴丸有少许黏连;但Opadry® OY-C-7240所包衣后的滴丸有少许冰片的味道，且所用溶液为高体积分数乙醇溶液。在生产过程中出于安全性和生产成本的考虑，本实验包衣材料选用Opadry®Ⅱ85G66817水溶液;同时采用气相色谱法测定包衣滴丸中冰片的量，采用15%Opadry®Ⅱ85G66817作为包衣材料，滴丸在室温放置2个月后冰片的量降低3%;18%、20%Opadry®Ⅱ85G66817作为包衣材料，冰片的量几乎没有变化。故选择18%Opadry®Ⅱ85G66817水溶液作为本试验的包衣材料。

3 包衣工艺条件的优化［4-6］

根据上述包衣预实验及包衣滴丸中冰片含有量指标，最终决定选用18%Opadry®II 85G66817为该滴丸的包衣材料，以包衣后滴丸增重为指标，对其包衣工艺条件进行优化。

3.1 包衣工艺条件筛选

3.2 包衣锅转速与倾角 经反复预试得出，包衣倾角为40°。转速为10 r/min时，滴丸能充分翻转。

3.3 进风温度、进风流量、物料温度 由于滴丸遇热易熔化，且该滴丸中含有挥发性物质冰片，所以在包衣过程中温度不能太高。控制进风温度在38℃，进风流量适宜，物料表面温度在30℃，既能保证包衣液溶剂的及时挥发，便于成膜，又能保证滴丸在包衣过程中不会受热变形。

3.4 雾化压力 试验表明，当雾化压力在1.6 kg/cm时，喷出的液滴大小合适，所得包衣滴丸表面均匀，圆整。

身为一校之长，他始终坚持以身示范、以人为本，十分注重教育思想的领导，充分发挥自己的非权力性影响力，有力促进了管理效能的提高，在师生中享有很高的威望。他大力倡导要让学校成为一个学习型组织，成为教师的“进修学校”。在具体实践中，他带领全体教师并通过师德建设工程、名师培养工程和校园信息化建设工程的实施，着力打造一支师德高尚、师能高超的教师团队，为学校的可持续发展奠定了坚实的基础。

3.5 喷雾体积流量 根据预试情况，将喷液体积流量定为10 mL/min，不产生黏丸现象，较为理想。

3.6 包衣时间 试验证明，在上述条件下包衣1 h后，滴丸增重13%;包衣1.5 h后，滴丸增重14.5%;包衣2 h后，滴丸增重15%;包衣2.5 h后，滴丸增重16%。因此，最终决定在该工艺条件下滴丸包衣2 h即可，包衣增重约15%。

3.7 滴丸包衣工艺 拟定的包衣工艺为:在上述包衣条件下，喷入18%Opadry®II 85G66817的水包衣液，包衣2 h，使滴丸增重15%，即得。

4 滴丸中冰片的测定［7-8］

4.1 色谱条件 以HP-INNOWAX柱 (30 mm×0.32 mm×0.5 μm);程序升温，初始温度140℃，以8℃初温升至180℃，保持3 min;FID检测器;检测器温度240℃，进样口温度220℃;载气 (N2)的体积流量为50 mL/min;氢气 (99.99%)体积流量为40 mL/min;空气体积流量为400 mL/min。

4.2 方法与结果

4.2.1 对照品溶液的制备 精密称取冰片对照品适量，加乙酸乙酯溶解并配制为质量浓度1 mg/mL的溶液。

4.2.3 供试品溶液制备 取本品10丸，碾细，取约0.5 g，精密称定，准确加入乙酸乙酯20 mL，称定质量，超声提取30 min，放冷，称定质量，用乙酸乙酯补足损失的质量，摇匀，量取1 mL，置5 mL量瓶中，加内标溶液1 mL，用乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

4.2.4 缺冰片阴性对照溶液的制备 按处方比例 (缺冰片)制成不含冰片的阴性样品，按供试品溶液制备方法制成阴性对照溶液。

4.2.5 专属性考察 分别取对照品溶液、供试品溶液和阴性对照溶液各1 μL，注入气色谱仪，进行测定。将阴性对照色谱图与对照品色谱图和供试品色谱图进行比较，阴性对照溶液在冰片对照品出峰的时间范围内未见相应色谱峰，各色谱峰分离良好，说明该实验专属性强，阴性无干扰。见图1。

4.2.6 线性关系考察 分别精密量取1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 mL对照品溶液置于10 mL量瓶中，加入内标溶液1 mL，用乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，分别吸取各对照品溶液1.0 μL注入气相色谱仪分析，连续进样3次，以冰片质量浓度为横坐标，以异龙脑和龙脑的峰面积之和与水杨酸甲酯的峰面积之比为纵坐标，进行线性回归，得回归方程:A=0.0912+4.324C，r=0.9996，结果表明冰片的量在0.1～0.5 mg/mL范围内呈良好线性关系。

4.2.7 精密度试验 取同一对照品溶液，重复进样6次，每次进样1 μL。计算对照品与内标物的峰面积比值，RSD为0.75%。

4.2.8 稳定性试验 取同一供试品溶液，在室温下，分别在0、2、4、6、10 h进样，计算冰片与内标物峰面积的比值，RSD为0.18%，表明供试品在10 h内稳定。

4.2.9 重复性试验 取样品适量，按供试品溶液的制备方法，制备5份供试品溶液，按上述色谱条件操作，测定结果的RSD为1.08%。

4.2.10 加样回收率试验 取同一批号样品6份，每份约0.25 g，精密称定，分别加入对照品适量，再按供试品溶液的制备方法进行测定，计算回收率。该法回收率为99.86%，RSD为1.75%，试验结果表明该方法回收率良好。

4.3 样品测定 取制备的滴丸，按上述方法测定冰片的量，并将同批样品未包衣的滴丸和按上述工艺包衣的滴丸置于塑料瓶中在室温下放置6个月，分别按上述方法进行冰片的测定并计算，结果分别为5.45%、4.08%和5.38%。

图1 对照品 (A)、供试品 (B)、阴性对照 (C)的气相色谱图

5 讨论

5.1 由于该滴丸基质为聚乙二醇6000、聚乙二醇4000，熔点较低，并且滴丸中含有挥发性物质冰片，该滴丸具有热敏感的特性。包衣过程中如果温度太高，滴丸容易软化甚至熔化造成黏连，因此包衣时要严格控制温度，使滴丸不软化且冰片挥发极少。

5.2 冰片是该滴丸中的挥发性物质，为了考察该包衣滴丸的稳定性，本实验将薄膜包衣和没有包衣的滴丸在室温下分别于塑料瓶中放置6个月，进行留样观察，并对其滴丸中的冰片进行测定。结果发现包衣滴丸中冰片的保留率约为98%，未包衣滴丸中冰片的保留率仅为75%。如果继续放置，未包衣的滴丸中冰片损失将更大，将影响该药的疗效。因此，对该滴丸进行包衣具有很重要的意义。

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