卵巢上皮癌术后激素补充治疗对肿瘤预后的影响

黄虹，温宜萍，张永莉，潘凌亚＊

（1.中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院妇产科，北京 100730；2.首都医科大学附属北京妇产医院，北京 100006）

卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤，包括全子宫和双侧附件切除术在内的肿瘤细胞减灭术是其主要的治疗方法之一。由于手术切除双侧卵巢，对于生育年龄的年轻患者术后将面临突然到来的绝经状态，以及一系列短期绝经期症状，如潮热、盗汗、情绪波动、骨痛、生殖道干涩、性交困难等症状，以及骨质疏松，缺血性心脏病等长期风险［1］，影响患者的生活质量。随着卵巢上皮癌治疗的规范化，患者术后生存期的延长，关注患者的生存质量受到临床医生的重视。本文回顾性分析卵巢上皮癌患者术后接受激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT）对肿瘤术后复发、无进展生存时间、中位生存时间等因素的影响，旨在探讨HRT对卵巢上皮癌患者术后辅助治疗的可行性。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2000年1月至2010年12月期间北京协和医院妇产科收治的＜59岁的卵巢上皮癌初治患者756例，排除交界性肿瘤和术后局部使用雌激素软膏的患者，术后接受HRT患者79例为病例组。其中，＜29岁6例，30～39岁37例，40～49岁31例，50～59岁5例。以同期因卵巢上皮癌在我院就诊的79例未接受HRT的初治患者为对照组，按照临床期别和年龄1∶1匹配。详细记录158例患者的临床资料，分析与肿瘤预后相关的因素。

二、方法

1.手术方式：分期手术是指对较早期患者行全面确定肿瘤分期的剖腹手术。肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）是指对晚期（Ⅱ期及其以上）患者尽最大努力切除原发灶及转移灶，使肿瘤残余直径＜2cm。

2.手术满意度评价：切除干净是指肉眼所及癌灶全部切除。基本切除指残余癌灶直径＜2cm，其他指残余癌灶直径＞2cm。

3.HRT治疗方案：HRT的用药方式有四种：（1）倍美力片（惠氏制药，美国），0.625mg或0.3mg，qd；（2）利维爱片（欧加农制药，荷兰），2.5mg或1.25mg，qd或qod；（3）倍美力片＋利维爱片联合方案，倍美力0.625mg或0.3mg联合利维爱2.5 mg或1.25mg，每天间隔服用，或者每周服用5d倍美力＋2d利维爱；（4）补佳乐片（拜耳医药，德国），1mg，qd。

4.随诊：化疗结束后入组患者于门诊随诊，随访记录肿瘤复发和转移，死亡情况。复发定义为，经过满意的肿瘤细胞减灭术和正规足量的化疗达到临床完全缓解，停用一线化疗药物四周以上出现肿瘤复发（盆腹腔肿物、肿瘤标记物、影像、活检、胸腹水）的证据［2］。无进展生存时间定义为从患者接受手术到出现临床肿瘤复发的时间［3］。观察截止时间2011年8月31日。

三、统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件处理数据，计量资料采用t检验或秩和检验，计数资料采用χ2检验，生存分析采用kaplan－Meier，预后多因素分析采用COX回归模型，P＜0.05差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料

病例组与对照组的中位年龄均为39岁，两组间平均年龄、临床分期、组织学类型、以及肿瘤的分化程度均无统计学差异（表1）。

二、手术方式与手术满意度

病例组接受肿瘤 CRS 42例（53.2%），全面分期术27例（34.2%），其他术式10例（12.6%）；对照组 CRS 38例（48.1%），全面分期术33例（41.8%），其他术式8例（10.1%）。病例组与对照组达到理想减灭的例数均≥95%。两组之间手术方式和手术的满意度均无统计学差异（表1）。

三、化疗

病例组有7例术后未行化疗，6例为Ia期，1例Ic期，对照组有5例术后未行化疗，4例Ia期，1例Ic期。其余146例患者术后接受化疗，以紫素加铂类［紫杉醇＋卡铂（TC）或紫杉醇＋顺铂（TP），56.96%］或铂类加环磷酰胺［顺铂＋环磷酰胺（PC）或顺铂＋阿霉素＋环磷酰胺（PAC），32.28%］为基本化疗方案，化疗的中位疗程数位6个（表2）。

表1 病例组和对照组的临床特点［n（%）］

表2 两组的化疗及随诊情况

四、术后HRT治疗

病例组术后开始HRT治疗的中位时间9个月（1～143个月），持续治疗的中位时间10个月（术后1～140个月）。HRT的用药方式有四种：（1）倍美力片，共33例；（2）利维爱片，共21例；（3）倍美力＋利维爱片，共15例；（4）补佳乐片，共10例。病例组的患者在用药2～3个月后临床症状好转，术后中位治疗时间为10个月。57例（72.2%）患者在治疗2年内停药（1～21个月）。

五、复发情况和临床结局

病例组术后随诊6～264月，中位随诊时间45个月。对照组随诊6～189月，中位随诊时间40个月。病例组术后随诊期间19例（24.1%）复发，对照组24例（30.3%）复发，两组间差异无统计学意义（χ2＝0.799，P＝0.48）。病例组术后随诊期间2例（2.5%）死亡，对照组术后2例（2.5%）死亡，两组间差异无统计学意义（χ2＝0.00，P＝1.00）。病例组术后总生存时间的中位时间45个月（术后6～264月），对照组42个月（术后6～189月），两组间差异无统计学意义（Z＝－0.259，P＝0.796）。病例组术后无进展生存期的中位时间34个月（术后3～181月），对照组28个月（术后2～189月），logrank分析显示：两组间无进展生存时间的差异无统计学意义（P＝0.230）（图1）。

六、HRT对卵巢癌预后影响的多因素分析

将研究对象的年龄、临床分期、肿瘤的病理类型、分化程度、手术的满意度以及HRT等因素行拟合Cox回归分析，结果显示，HRT不是术后患者复发的独立预后因素（P＝0.129），使用 HRT复发的风险率（odds ratio，OR）为0.609（95%可信区间（CI）＝0.321～1.155）（表3）。病例组死亡的OR值为0.430（95%CI＝0.040～4.682），表明 HRT不影响卵巢癌患者肿瘤预后（表4）。

图1 病例组和对照组无进展生存期

讨 论

一、手术绝经对生育期妇女的影响

经过长期反复的循证医学论证，目前认为妇女绝经后的HRT可以明显改善潮热、出汗、失眠、记忆力减退等症状，预防泌尿生殖器的萎缩、预防骨质疏松的发生以及对于心血管疾病具有一级预防的作用［4］。

相比自然绝经的妇女，由于疾病不得不选择全子宫双侧附件切除术的生育期妇女使绝经的年龄提前，缺少绝经过渡期，症状到来的明显、突然。已有报道，与自然绝经的妇女相比，手术绝经妇女潮热、出汗、记忆力减退、性欲改变等症状的发生率明显增高，髋骨骨质的T评分明显下降［5］。HRT对于这部分妇女缓解症状，改善生活质量显然更加迫切。美国著名的护士健康研究经过长达24年的前瞻性研究随访发现，全子宫加双侧附件切除术后，与单纯全子宫切除的妇女相比，全子宫加双附件切除的妇女冠心病事件发生率、卒中事件发生率、肺癌事件发生率、总癌症死亡和多变量总死亡率明显增高。与使用过HRT的妇女相比，50岁前切除双附件又从未使用HRT妇女，其全因死亡率、冠心病和中风的发生率明显升高［6］。因此，从远期的效果看，HRT可以使全子宫加双侧附件手术切除的生育期妇女不仅获得生存并受益诸多。

表3 无进展生存期多因素Cox回归分析

表4 总生存时间多因素Cox回归分析

二、术后开始HRT的治疗时间和方案

绝经前切除双侧卵巢的妇女，术后2周即可出现绝经综合征的表现，术后2个月达到高峰，约持续2年之久［1］。在临床上经常可以看到术后24 h出现潮热、多汗、失眠、抑郁的患者。文献［7］报道，手术绝经与自然绝经妇女相比，在后者平均椎骨骨丢失率为每年5%，而手术绝经妇女为每年9%。因此，手术切除双侧卵巢的妇女应尽早开始HRT。

本研究病例组的79例患者在术后均出现了不同程度潮热、烦躁、失眠等症状，其中术后1～5个月开始 HRT29例（36.7%），6～12个月开始治疗22例 （27.8%），13～24个月开始治疗17例（21.5%），术后两年以上行HRT治疗11例（13.9%）。

从理论上说，切除子宫后的HRT可以使用单一雌激素治疗［8］。本研究对象中HRT治疗使用雌激素主要为倍美力、利维爱以及补佳乐，无一例使用孕激素。33例（41.8%）使用倍美力，剂量为0.625mg、0.3mg，用法：qd用药。21例（26.6%）使用利维爱，剂量 1.25mg、2.5mg，用法：qd、qod。15例（19.0%）交替使用倍美力及利维爱。另外还有10例（12.7%）使用补佳乐，剂量1mg，用法：qd。患者在用药2～3个月后临床症状好转，术后中位治疗时间为10个月。总体来说，术后HRT的时间相对较短。

三、卵巢上皮癌患者术后HRT对疾病预后的影响

1976～2002年护士健康研究表明，使用HRT超过5年，卵巢癌的发病风险轻度增加（RR＝1.41，95%CI＝1.07～1.86），使用非结合雌激素，上皮性卵巢癌的发病风险为（RR＝1.25，95%CI＝1.12～1.38），HRT的持续时间对发病风险影响的差异无统计学意义［9］。以上的研究结果使卵巢癌术后HRT的安全性受到质疑。

目前多项研究的结果表明，卵巢癌术后的HRT是安全、可行的。Bebar等［10］报道一项前瞻性研究，31例病例平均术后18个月开始HRT（非结合雌激素），替代中位时间25个月，观察中位时间55个月，病例组没有增加卵巢癌患者术后复发。Guidozzi等［11］的一项前瞻性随机实验表明，卵巢上皮癌患者术后6～8周开始应用，观察近4年，患者的疾病无进展生存时间及总生存时间与对照组比较差异无统计学意义，但生活质量提高。另外一项研究，24名卵巢浸润性浆液性囊腺癌患者，在术后平均21个月开始HRT，治疗中位时间24个月，据统计患者死亡风险OR＝0.9（95%CI＝0.24～5.08）［12］。

本文结果表明，病例组与对照组之间患者术后的无进展生存时间、复发、死亡及总生存时间等无显著的统计学意义，HRT不是影响肿瘤术后复发的独立预后因素，显示卵巢上皮癌术后行HRT是安全可行的。本文是单中心回顾性试验研究，患者术后绝经相关临床症状的严重程度仅通过患者的主诉来表达，没有标准的具体量化。HRT在卵巢癌患者中使用的安全性仍有待于多中心、前瞻性、随机性、大样本的研究进一步证实。

［1］Hendrix SL.Bilateral oophorectomy and premature menopause［J］.Am J Med，2005，118：131－135.

［2］Morgan RJ Jr，Alvarez RD，Armstrong DK，et al.NCCN clinical practice guidelines in oncology：epithelial ovarian cancer［J］.J Natl Compr Canc Netw，2011，9：82－113.

［3］Agarwal R， Kaye SB.Ovarian cancer：strategies for overcoming resistance to chemotherapy［J］.Nat Rev Cancer，2003，3：502－516.

［4］Ettinger B，Friedman GD，Bush T，et al.Reduced mortality associated with long－term postmenopausal estrogen therapy［J］.Obstet Gynecol，1996，87：6－12.

［5］Ozdemir S，Celik C，Gorkemli H，et al.Compared effects of surgical and natural menopause on climacteric symptoms，osteoporosis，and metabolic syndrome［J］.Int J Gynaecol Obstet，2009，106：57－61.

［6］Parker WH，Broder MS，Chang E，et al.Ovarian conservation at the time of hysterectomy and long－term health outcomes in the nurses’health study［J］.Obstet Gynecol，2009，113：1027－1037.

［7］Sayegh RA，Stubblefield PG.Bone metabolism and the perimenopause overview，risk factors，screening，and osteoporosis preventive measures［J］.Obstet Gynecol Clin North Am，2002，29：495－510.

［8］Stefanick ML，Anderson GL，Margolis KL，et al.Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy［J］.JAMA，2006，295：1647－1657.

［9］Danforth KN，Tworoger SS，Hecht JL，et al.A prospective study of postmenopausal hormone use and ovarian cancer risk［J］.Br J Cancer，2007，96：151－156.

［10］Bebar S，Ursic－Vrscaj M.Hormone replacement therapy after epithelial ovarian cancer treatment［J］.Eur J Gynaecol Oncol，2000，21：192－196.

［11］Guidozzi F，Daponte A.Estrogen replacement therapy for ovarian carcinoma survivors：A randomized controlled trial［J］.Cancer，1999，86：1013－1018.

［12］Ursic－Vrscaj M，Bebar S，Zakelj MP.Hormone replacement therapy after invasive ovarian serous cystadenocarcinoma treatment：the effect on survival［J］.Menopause，2001，8：70－75.