UGT1A1基因多态性与伊立替康化疗的研究现状并文献复习

孟春 李佰君

UGT1A1基因多态性与伊立替康化疗的研究现状并文献复习

孟春 李佰君

伊立替康目前被广泛应用于胃肠道肿瘤的治疗, 但不良反应也较多, 表现为中性粒细胞减少和腹泻。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)基因多态性的检测可以预测伊立替康的不良反应。本文对二者的关系进行阐述。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶；伊立替康；基因多态性；不良反应

伊立替康是临床常用的化疗药物, 有效率较高, 但因其不良反应限制了其应用。UGT1A1基因多肽性的测定可以预测伊立替康的不良反应。本文将分别阐述伊立替康的作用机制及UGT1A1基因的多肽性, 并复习总结近年来相关文献。

1 UGT1A1基因多肽性

UGT1A1是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1的简称, 人类的UGT1A1基因位于2号染色体的2q37, 它能催化胆红素与葡萄糖酸的结合, 是胆红素的主要代谢酶。UGT1A1基因多肽性主要来自于启动子区TATA盒的变异, 变异范围包括5～8个TA重复片断, UGT1A1*1和 UGT1A1*28是最常见的变异体, 个体是任意两个等位基因的组合, 含有两个野生型基因的个体即是6/6纯合基因型；两个UGT1A1*28等位基因的个体即是7/7纯合基因型；1个野生型等位基因加1个UGT1A1*28等位基因即组成6/7杂合基因型。UGT1A1多分布在肝脏, 以尿苷二磷酸葡萄糖醛酸为糖基供体与底物结合进行反应, 增加底物的水溶性, 从而使底物溶解后随胆汁或尿液排出体外。它能修饰代谢物的药理活性, 使代谢物失活,是机体重要的解毒剂。因此, 近些年来UGT1A1基因被越来越多的应用于抗肿瘤药物的代谢研究中。

2 伊立替康作用机制

伊立替康(CPT-11)是喜树碱半合成衍生物, 属于细胞毒类药物, CPT-11进入体内经羧酸酯酶催化后生成7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38), SN-38是一种拓扑异构酶抑制剂, 可以干扰DNA复制和转录, 从而发挥抗肿瘤活性。伊立替康主要用于晚期转移性大肠癌的治疗, 也可用于其他肿瘤。伊立替康治疗肿瘤有效率高, 它能明显延长患者生存期, 已被作为肿瘤的一线用药［1］。不过, 此药的临床应用受到不良反应的限制, 个体差异明显。研究显示, UGT1A1与CPT-11活性密切相关。UGT1A1基因多态性能预测CPT-11的毒性反应。

3 伊立替康化疗安全性与UGT1A1基因多态性的关系

现在有很多关于伊立替康的临床研究, 希望能找到伊立替康不良反应的预测因素, 提高伊立替康化疗的安全性, 降低不良反应。研究发现, 伊立替康进入体内, 可转化为SN-38, SN-38具有更强的细胞毒性, 能引起延迟性腹泻和中性粒细胞减少。UGT1A1酶能有效代谢SN-38, 将其灭活为无活性的SN-38G［2］。因此伊立替康化疗安全性主要取决于患者个体的UGT1A1基因型。姚程等［3］回顾性分析了2009年1月～2010年12月56例晚期胃癌患者接FOLFIRI方案作为二线治疗的资料。所有患者均进行了UGT1A1基因突变检测, 结果显示FOLFIRI方案对晚期胃癌患者二线治疗的疗效确切,能使部分患者在一线治疗失败后病情再次得到有效控制, 生存期得到延长。用FOLFIRI方案治疗前,均推荐患者进行UGT1A1检测,可进一步优化伊立替康用药。徐瀚峰等［4］对67例胃癌患者治疗前采集外周抗凝静脉血进行DNA提取,采用聚合酶链式反应(PCR)进行扩增, 测序；评价伊立替康治疗的毒性及疗效。结果显示：(TA)6/(TA)6野生基因型、(TA)6/ (TA)7杂合基因型及(TA)7/(TA)7纯合突变型的患病率分别为80.6%(54/67)、14.9%(10/67)、4.5%(3/67)；UGT1A1*28非野生型的基因多态性患者发生Ⅲ级以上腹泻38.5%显著高于野生基因型11.1%, 差异有统计学意义(P＜0.05)；UGT1A1*28非野生型基因患者需下调伊立替康剂量的患者多于野生基因型, 差异有统计学意义(46.2% VS 18.5%, P＜0.05)；野生基因型与非野生基因型组疗效比较差异无统计学意义(P＞0.05)。因此得出结论, UGT1A1*28非野生型的基因多态性患者发生重度腹泻风险较高, 基因多态性对疗效无明显影响。王岩等［5］评价UGT1A1基因多态性与伊立替康(CPT-11)为主方案治疗晚期结直肠癌的毒性和疗效的关系。结论是UGT1A1*28和UGT1A1*6基因型2个位点变异的患者应用CPT-11为主方案化疗的不良反应发生率较高, 但疗效较好, 由不良反应导致的治疗时间缩短可能会影响其获得更好的疗效。有文章报道, 采用全血基因组DNA提取、PCR法扩增目的基因片段, 直接测序法分析UGT1A1基因多态性, 结果显示57例进展期消化道肿瘤患者中, UGT1A1基因启动子区28位点, TA序列6次重复的纯合野生型TA6/6有43例(75.4%)；基因型为TA序列6次和7次重复的杂合型TA6/7有13例(22.8%)；基因型为TA序列7次重复的纯合突变型TA7/7有1例(1.8%)。UGT1A1基因启动子区6位点野生型G/G有48例(84.2%),杂合突变型吲A有7例(12.3%), 纯合突变型A/A有2例(3.5%)。在57例采用含伊立替康方案化疗的进展期消化道肿瘤患者中, UGT1A1基因启动子区28位点, TA6/6、TA6/7和TA7/7野生型和突变型发生3级以上中性粒细胞减少者分别为7.0%、14.3%, 发生3级以上腹泻者分别为9.3%、14.3%,其中纯合突变型仅1例患者, 发生率100%。UGT1A1基因启动子区6位点, G/G、G/A和A/A野生型和突变型发生3级以上中性粒细胞减少者分别为4.2%、55.6%, 发生3级以上腹泻者分别为12.5%、44.4%, 差异具有统计学意义。得出结论是患者UGT1A1*28和UGT1A1*6多态性分布基本一致, UGT1A1*6突变型患者应用伊立替康化疗发生3级以上中性粒细胞减少和腹泻的风险增加, 而UGT1A1*28突变型与以上不良反应并无绝对相关性, UGT1A1各基因型之间疗效差异无统计学意义。杨立学等［6］在应用伊立替康化疗的汉族患者中, UGT1A1启动子区TATA盒基因多态性(TA)6/(TA)7杂合状态可以增加患者发生Ⅲ度以上腹泻的风险,但不会增加患者发生Ⅲ度以上白细胞或中性粒细胞减少的风险。

因此, 伊立替康的不良反应主要取决于患者个体的UGT1A1基因型, 要提高伊立替康的疗效和安全性, 降低不良反应, 有必要在治疗前进行基因型测定, 合理制定药物配伍及用药剂量,实现抗肿瘤治疗的个体化。

［1］ Chau I, Cunningham D, Adjuvant therapy in colon cancer-what, when and how.Ann Oncol, 2006(17):1347-1359.

［2］ Iyer L, King CD, Whitington PF, et al.Genetic predisposition to the metabolism of irinotecan(CPT-11).Role of uridine diphosphate glucuronosylransferase isoform 1A1 in the glucuronidation of its active metabolite(SN-38) in human liver microsomes.J Clin Invest, 1998, 101(4):847-854.

［3］ 姚程.伊立替康联合氟尿嘧啶与亚叶酸钙治疗晚期胃癌患者的有效性及安全性.肿瘤多学科综合诊治新进展学术研讨会, 2012.

［4］ 徐瀚峰, 朱小方, 王礼学, 等.UGT1A1基因多态性与胃癌伊立替康化疗疗效和毒性的关系.医学临床研究, 2014(1):423-428.

［5］ 王岩, 葛飞娇, 林莉, 等.UGT1A1基因多态性与伊立替康为主方案治疗晚期结直肠癌的毒性和疗效的相关性分析.临床肿瘤学杂志, 2012(11):961-966.

［6］ 杨立学, 马韬, 张俊, 等.伊立替康化学治疗的不良反应与UGT1A1*28基因多态性的关系.内科理论与实践, 2009(4): 300-304.

2014-07-22］

136000 中国医科大学四平医院肿瘤医院肿瘤内一科