IL-2联合α-干扰素与单药顺铂治疗恶性胸腔积液的比较研究

潘 刚，金正瑞，韩军侠

(安徽省濉溪县医院，安徽濉溪 235100)

恶性胸腔积液是恶性肿瘤侵犯胸膜或胸膜原发肿瘤晚期的常见并发症。引起胸腔积液最常见的是肺癌，其次是乳腺癌、胃肠道肿瘤、淋巴瘤、肉瘤、恶性间质瘤等［1］。由于其生长快，积液量大，不易抽尽，易造成患者心肺功能不全，从而引起胸闷、呼吸困难，影响其生存质量，甚至会威胁患者生命。因此，积极治疗胸腔积液，对缓解呼吸困难，改善患者生存质量及延长生存期均具有重要意义。目前，胸腔内注入药物已成为治疗恶性胸腔积液的常用办法之一，注入的药物包括化疗药物、生物免疫制剂、中药等。本文就免疫制剂、化疗药物两种不同药物经胸腔灌注治疗恶性胸腔积液的疗效和不良反应进行比较，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院均为病理或细胞学检查确诊的恶性胸腔积液患者86例，随机分为两组。观察组:44例，男23例，女21例;年龄36～78岁，中位年龄60.2岁;原发疾病:肺癌26例(包括肺腺癌17例，鳞癌4例，小细胞肺癌5例)，乳腺癌11例，食管鳞癌6例，淋巴瘤1例。对照组42例，男19例，女23例;年龄38～76岁，中位年龄61.4岁;原发疾病:肺癌22例(包括肺腺癌14例，鳞癌5例，小细胞肺癌3例)，乳腺癌13例，食管鳞癌5例，淋巴瘤2例。治疗前均经超声及CT证实为中至大量胸腔积液，均在积液中找到肿瘤细胞。临床上均有不同程度的咳嗽、胸闷气促及呼吸困难等症状。所有患者治疗前血常规及肝肾功能基本正常，全身状况KPS≥60分。两组病例数，性别、年龄、原发疾病、KPS评分及胸水量等，经统计学处理，差异无统计学意义(P＞0.05)，均具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 中心静脉导管闭式引流 所有患者经B超定位下选择最佳肋间隙，按要求无菌操作，置入中心静脉导管，接引流装置，固定导管，以无菌敷贴覆盖。打开夹子，缓慢排尽胸水，一般控制在24～48 h排尽［2］。待胸水基本引流干净后，向胸腔内注药，夹闭导管，尾端用肝素帽封闭48～72 h，要求患者卧床30 min，在用药2 h内每15～20 min变换体位以使药物与胸膜广泛接触。

1.2.2 胸腔注射药物 观察组:将白介素-2 200万U及α-干扰素600万U分别溶于20 mL生理盐水中注入胸腔，之后将地塞米松10 mg溶于10 mL生理盐水中注入胸腔。对照组:选用顺铂60 mg溶于40 mL生理盐水中注入胸腔，之后将地塞米松10 mg溶于10 mL生理盐水中注入胸腔。同时观察组用药前口服萘普生预防发热，对照组静脉给予止吐、水化利尿等处理。每周胸腔注药1次，共1～3次。4周后观察两组患者近期疗效及安全性。

1.3 疗效及不良反应评价 参照Ostrowski MJ制定的标准［3］，根据影像学检查结果，拟定疗效评价如下:完全缓解(CR):治疗后胸腔积液完全消失，并维持1个月以上;部分缓解(PR):治疗后胸腔积液减少50%以上，症状明显改善，维持1个月以上，不需要再抽液者;无效(NR):胸腔积液无法控制或胸腔积液减少50%以下，症状无改善，1个月内须再次抽液者。以CR+PR计算总有效率(RR)。不良反应评定标准按照WHO抗癌药物不良反应标准评定为0～Ⅳ度。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计分析软件包进行统计学分析。计数资料的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效 观察组:CR7例，PR20例，NR17例，总有效率61.4%;对照组:CR8例，PR16例，NR18例，总有效率57.1%。两组总有效率比较，对照组的疗效略优于观察组，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组治疗恶性胸腔积液疗效比较［例(%)］

2.2 不良反应 86例患者均可评价不良反应，无治疗相关性死亡。两组患者发热、胸痛及肾功能损害发生率差异无统计学意义(P＞0.05);对照组的消化道毒性及白细胞减少发生率明显高于观察组(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者的不良反应比较

3 讨论

恶性胸腔积液是晚期肺癌及其它肺外肿瘤转移常见的并发症，其产生的主要机制是:肿瘤阻塞了壁层胸膜血管、淋巴管或转移的癌瘤堵塞纵隔淋巴回流，使胸腔积液的回流吸收受阻，以及肿瘤直接侵犯和/或伴随的炎症，使毛细血管的通透性增加所致。恶性胸腔积液增长迅速，且持续存在，常造成严重的呼吸困难和循环障碍，极大影响患者的生存质量，因此有效控制恶性胸腔积液，能明显缓解症状，改善患者生存质量，延长生存期。

生物免疫制剂应用是近年来恶性胸腔积液治疗领域的重要进展之一。白介素-2是一种免疫调节剂，能诱导细胞毒性T淋巴细胞的增生、分化，增强自然杀伤(NK)细胞的活性，诱生淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)增殖，增强人体的免疫功能，抑制恶性肿瘤细胞［4－5］。α-干扰素属生物反应调节剂，除直接抗肿瘤外，还可产生许多活化因子，增强T细胞、NK细胞、粒细胞及单核细胞的细胞毒性，具有抗病毒、抑制肿瘤细胞增殖以及调节人体免疫功能等作用［6－7］。生物免疫制剂在通过产生免疫效应细胞来抵抗肿瘤的同时，又可使胸膜产生化学性炎症发生黏连而闭塞胸膜腔，从而达到控制胸腔积液的目的，并且无骨髓抑制，消化道反应轻微。其中，有学者用白介素-2替代顺铂治疗恶性胸腹腔积液，发现总有效率提高的同时，不良反应均显著下降［8］。乔杰［9］研究发现白介素-2联合干扰素治疗恶性胸腔积液的疗效要优于单药顺铂(82.6%vs 56.5%)，但未评价两种治疗方法的不良反应。这些结果提示我们应用生物免疫制剂治疗恶性胸腔积液可能会收到良好的效果，我们在设计本研究时为提高有效率，还增加了α-干扰素，以期达到较好的疗效和较低的毒性。

顺铂是一个经典的细胞周期非特异性抗癌药物，近年来，以顺铂为主的化疗药物胸腔内灌注成为治疗恶性胸腔积液的常用办法之一。其能与DNA结合引起交叉联结，从而破坏DNA功能，抑制细胞有丝分裂，同时顺铂是剂量依赖性药物，其剂量与疗效呈正相关，但毒性也会随之增加。胸腔局部给药在不增加血药浓度的情况下，可显著提高局部肿瘤部位的顺铂剂量，对直接杀伤胸膜及胸液中的癌细胞起重要作用。顺铂注入胸腔还能通过刺激胸膜造成化学性胸膜炎致胸膜黏连，而达到控制恶性胸腔积液的目的。文献报道［10］，单用顺铂有效率为40% ～60%，但作为细胞毒类药物，其毒性大，常会出现恶心呕吐、白细胞下降、肾功能损害等不良反应，部分患者不能耐受，提示该方案仍有继续优化的必要。

本研究的结果表明:IL-2+α-INF较顺铂组在 RR(61.4%vs 57.1%，P ＞0.05)方面有提高的趋势。这个结果提示我们IL-2+α-INF方案在疗效上较具优势，如果进一步加大样本量，可能在提高总有效率方面显示出优势。在毒副反应方面，两组患者均有发热和胸痛，均较轻，经对症处理后改善，差异无统计学意义;虽然两组肾功能损害没有差异，但 IL-2+α-INF组较顺铂组有下降趋势(6.8%vs 9.5%)，并且未出现3级以上的肾功能损害。顺铂组的消化道毒性及白细胞减少发生率高达21.4%和23.8%，远高于 IL-2+α-INF组的 6.8% 和 4.5%(P ＞0.05)。IL-2+α-INF组发热率较以往文献报道较低［4］，考虑与用药前口服萘普生预防发热有关。

综上所述，使用免疫制剂经胸腔内灌注对控制恶性胸腔积液有确切的疗效，且毒副反应轻，安全性高。尤其对于年老体弱不能耐受化疗的恶性胸腔积液患者，相比化疗药物，采用免疫制剂胸腔内灌注治疗胸腔积液更为适宜。

［1］ Ryu JS，Lee HJ，Cho JH，et al.The implication of elevated carcinoembryonic antigen level in pleural fluid of patients with non-malignant pleural effusion［J］.Respirology，2003，8(4):487 －491.

［2］ 陈书文.白细胞介素-2与顺铂治疗肺癌胸腔积液的临床观察［J］.中国癌症防治杂志，2011，3(1):87－88.

［3］ Ostrowski MJ.An assessment of the long-term results of controlling the reaccumulation of malignant effusions using intracavity bleomyci［J］.Cancer，1986，57(4):721 －727.

［4］ 胡代菊，梅晓冬.复方苦参注射液、IL-2及α-干扰素治疗肺癌伴恶性胸腔积液疗效［J］.临床肺科杂志，2012，17(10):1844－1845.

［5］ 王 娟，陶贞霞，刘荣英，等.多因子诱导的杀伤细胞联合白介素-2胸腔内注射治疗癌性胸腔积液的临床疗效观察［J］.中国全科医学，2011，14(35):4108 －4110.

［6］ Faber E，Kuba A，Zapletalova J，et al.Interferon-alpha in chronic myeloid leukemia revisited:A long-term retrospective study in Central and Northern Moravia［J］.Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub，2013，157(3):248 －256.

［7］ 沈红梅，段林灿，黄 杰.腔内注射干扰素治疗晚期恶性胸水与胸水中 Th1/Th2的相关性［J］.临床肺科杂志，2010，15(7):978－980.

［8］ 周宁宁，卜金钟，李 露.腹腔置管联合白介素Ⅱ灌注治疗恶性腹水疗效观察［J］.安徽医药，2010，14(3):338 －339.

［9］ 乔 杰.23例恶性胸腔积液的药物灌注效果与分析［J］.中国现代药物应用，2011，5(14):65 －66.

［10］ 陈清华，平小英，杨 潋.局部热疗联合胸腔灌注顺铂治疗恶性胸腔积液的临床观察［J］.肿瘤基础与临床，2011，24(1):41－42.